药物警戒快讯第12期（总第188期）

2018年12月25日发布

内容提要

加拿大警示血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂动脉血管壁结构异常改变风险

加拿大警示聚苯乙烯磺酸钠/聚苯乙烯磺酸钙降低其他口服制剂疗效风险

加拿大警示利福平的维生素K依赖性凝血障碍风险

美国警示芬戈莫德停药后多发性硬化症严重恶化风险

英国限制利多卡因口服制剂用于婴儿出牙期治疗

加拿大警示血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂

动脉血管壁结构异常改变风险

加拿大卫生部2018年12月3日发布消息，警示血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR TKIs）的动脉血管壁异常结构改变潜在风险（动脉夹层和动脉瘤，包括破裂）。

关键信息

lVEGFR TKIs在加拿大是用于治疗多种恶性***的处方药，包括肾***、肝***以及软组织恶性***。

l加拿大卫生部评估了使用VEGFR TKI类药品发生两类动脉血管壁异常结构改变（动脉夹层和动脉瘤）的潜在风险。启动这次评估的原因是文献报道1例加拿大患者使用VEGFR TKI类药品索坦（舒尼替尼）发生动脉夹层。

l加拿大卫生部基于现有信息评估认为，VEGFR TKI类药品的使用与动脉夹层和动脉瘤（包括破裂）的发生可能有关，无论患者血压是否增高（高血压）。

l加拿大卫生部正与生产企业合作，更新所有VEGFR TKI类药品的产品安全信息，以将此风险告知加拿大公众和医务人员。

概述

加拿大卫生部获知1例加拿大患者使用VEGFR TKI类药品舒尼替尼（商品名Sutent，索坦）发生动脉夹层，随即启动了VEGFR TKI类药品与动脉夹层和动脉瘤潜在风险的评估。

动脉是将氧气运送到人体各组织的血管。动脉夹层为动脉内膜发生撕裂，动脉瘤为动脉壁上的气球样膨出，动脉瘤破裂可导致出血甚至死亡。

血管壁异常在人体最大的动脉（主动脉）较为多见，其他动脉也可发生。血压升高（高血压）以及动脉内斑块积聚（动脉粥样硬化）是动脉夹层/动脉瘤的主要风险因素。高血压是VEGFR TKI类药品的已知不良反应。

加拿大使用情况

l加拿大目前已上市8种VEGFR TKI类药品，均为片剂或胶囊剂，包括：舒尼替尼（商品名Sutent，索坦）、索拉非尼（商品名Nexavar，多吉美）、阿昔替尼（商品名Inlyta，英立达）、培唑帕尼（商品名Votrient，维全特）、帕纳替尼（商品名Iclusig）、瑞戈非尼（商品名Stivarga，拜万戈）、凡德他尼（商品名Caprelsa）、仑伐替尼（商品名Lenvima，乐卫玛）。这些药品获批用于治疗多种晚期/转移***症，包括：肾***（肾细胞***）、肝***（肝细胞***）、甲状腺***、软组织***（肉瘤），以及特定的血液***（白血病和淋巴瘤）。

l索坦（舒尼替尼）和多吉美（索拉非尼）获批于2006年，是加拿大批准的首批2个VEGFR TKI类药品。

l2017年，加拿大共分发了超过120万片/粒VEGFR TKI类药品，占据处方量前三位的依次为：维全特（约428000片）、索坦（约284000粒）、多吉美（约212000片）

安全评估发现

l截至评估时，加拿大卫生部共收到发生在加拿大的、疑似与舒尼替尼（商品名Sutent，索坦）使用有关的动脉夹层、动脉瘤报告各1例。加拿大卫生部同时还分析了208例疑似与VEGFR TKI类药品使用有关的动脉夹层/动脉瘤国际病例。

l210例报告（2例加拿大报告、208例国际报告）中，80例（43例动脉夹层、37例动脉瘤）含有评估的必须信息，对这80例开展了进一步评价。

l43例动脉夹层报告中，20例显示VEGFR TKI类药品使用与动脉夹层可能有关，其中2例不伴有高血压。其余23例中，3例的夹层发生可能与其他医疗情况有关，20例信息不全无法评价。

l37例动脉瘤报告中，仅3例有记录显示在使用VEGFR TKI类药品前没有动脉瘤，对这3例开展进一步评价显示：1例VEGFRTKI类药品使用与动脉瘤可能有关，另2例的动脉瘤或者与其他情况有关、或者因信息不全而无法评价。分析发现其余34例患者病情恶化，多数患者（23/34）在使用VEGFR TKI类药品期间发生了动脉瘤破裂。

l在46例深入评价了VEGFR TKI类药品使用是否为动脉夹层/动脉瘤发生原因的报告中，有10例死亡（9例动脉夹层、1例动脉瘤）。在这些死亡病例中，3例可能与VEGFR TKI类药品使用有关，1例可能由其他原因导致，6例因信息不全无法进行评价。

l加拿大、美国和欧盟地区上市的所有VEGFR TKI类药品（乐卫玛除外）的产品安全信息均不含有与动脉夹层和/或动脉瘤有关的专门信息。

结论和措施

l加拿大卫生部评估认为，VEGFR TKI类药品使用与动脉夹层/动脉瘤可能有关。

l加拿大卫生部正与生产企业合作，更新所有VEGFR TKI类药品的产品安全信息，以告知此项风险。

l加拿大卫生部将继续监测与VEGFR TKI类药品有关的安全性信息，识别和评估潜在风险，一旦发现新的健康风险，将及时采取适宜措施。

（加拿大Health Canada网站）

加拿大警示聚苯乙烯磺酸钠/聚苯乙烯磺酸钙

降低其他口服制剂疗效风险

加拿大卫生部2018年11月28日发布信息，警示聚苯乙烯磺酸钠/聚苯乙烯磺酸钙可降低其他口服制剂疗效，并已将该风险添加到上述产品说明书的警告和注意事项，药物相互作用，剂量和给药（成人，包括老年人）和消费者信息部分。

给医务人员的建议

l当口服给药时，应关注聚苯乙烯磺酸钠/聚苯乙烯磺酸钙可能与其他口服制剂品结合，降低其胃肠道吸收和功效。

l提示患者避免将聚苯乙烯磺酸钠/聚苯乙烯磺酸钙与其他口服制剂同时服用。

l聚苯乙烯磺酸钠/聚苯乙烯磺酸钙与其他口服制剂的服用间隔至少为3小时。 对于胃瘫患者，建议将服药间隔延长至6小时。

（加拿大Health Canada网站）

加拿大警示利福平的维生素K依赖性凝血障碍风险

加拿大卫生部2018年11月28日发布信息，警示利福平维生素K依赖性凝血障碍的风险，并已将该风险增加到利福平产品说明书中，在注意事项、药物相互作用、上市后不良反应、患者用药指南项下均进行了提示。

给医务人员的建议

l利福平可以导致维生素K依赖性凝血障碍和严重的出血。建议针对有特别出血风险的患者应监测凝血障碍的发生情况，如出现维生素K缺乏、低凝血酶原血症时应适当考虑补充维生素K。

l应避免与能导致维生素K依赖性凝血障碍的抗生素联用，如头孢唑啉或其他含有N-甲基-巯基四唑侧链的头孢菌素，因为这可能会导致严重的凝血功能障碍。

（加拿大Health Canada网站）

美国警示芬戈莫德停药后多发性硬化症严重恶化风险

美国食品药品监督管理局（FDA）2018年11月20日发布信息，警告多发性硬化症（MS）治疗药芬戈莫德（商品名：Gilenya）停用后，病情相比用药前或用药期间会变得更加严重。MS病情恶化比较罕见但是能导致永久性残疾。因此，FDA在Gilenya的药品说明书和患者用药指南中针对此风险增加了一个新的警告。

Gilenya是批准用于治疗复发性多发性硬化症的多个药品中的一个，在MS症状加重期间使用，于2010年在美国获得批准。

医务人员应在开始治疗前告知患者停用Gilenya后显著升高的潜在致残风险。当Gilenya停药后，应仔细观察患者发生MS恶化的证据并进行恰当治疗。医务人员应建议患者如果在停用Gilenya后发生了新的或恶化的MS症状应立即就医。

患者在停止Gilenya治疗后如果发生了新的或恶化的MS症状应立即联系经治医生。这些症状是多种多样的，包括新发生的或更加重的虚弱、四肢灵活度降低或思维、视力或身体平衡的变化。Gilenya出现以下情况时应停止使用：如发生药品不良反应、计划怀孕或意外怀孕或者药物无效。然而，患者在咨询处方医生前不应擅自停药，因为停药会导致MS症状的恶化。

自2010年9月Gilenya批准以来的8年间，FDA确认了35例Gilenya停药2-24周后发生严重残疾的病例，这些病例的磁共振成像（MRI）可观察到多个新的病灶。大多数患者是在停药后最初的12周内发生恶化的。此次分析仅包含了提交给FDA以及医学文献中的报告，因此可能还有其他FDA不知道的病例报告。这些患者的严重残疾比典型的MS复发更严重，一些已知残疾基本情况的病例显示出与患者之前的疾病状态无关。几名患者在停用Gilenya前能够独立行走，之后进展为需要轮椅或完全卧床。在停用Gilenya后发生严重残疾的患者恢复情况各有不同，17名患者部分恢复，8名患者发生了永久性残疾或没有恢复，6名患者最后恢复到了Gilenya治疗前或治疗期间的残疾水平。相关详细病例信息如下：

FDA确认的35例停用芬戈莫德后发生严重残疾伴随多个新发MRI钆增强性病变的病例来自FDA不良事件报告系统（(FAERS）以及2010年9月至2018年2月期间的医学文献。29个病例停用Gilenya后12周内报告了严重残疾的症状，6个病例是在停用Gilenya12-24周出现了症状。诊断是基于MRI发现多个超出基线的脑部钆增强性病变，严重神经系统症状是基于临床诊断或根据扩展残疾状态量表（EDSS）对恶化程度进行评分。

这些患者停用Gilenya之前的用药时间为7个月至96个月不等。停用Gilenya最常见的原因为患者计划怀孕或已经怀孕。其他停药原因包括缺乏疗效、淋巴细胞减少、感染或***症。

在停用Gilenya后发生严重残疾的患者恢复情况各有不同，具有不良反应结果记录的31名患者中，6名患者完全恢复（回到了Gilenya治疗时的EDSS评分水平或“完全恢复”），17名患者部分恢复，8名患者发生了永久性残疾或没有恢复。18名患者有使用Gilenya 或刚停药以及停药后发生残疾症状最严重时的EDSS评分数据，EDSS评分变化值范围为1.0-8.5（均值为2.5）,18名患者中的5名在停药后发生残疾症状最严重时的EDSS评分≥8.0，这意味着患者一天的大多数时间基本都只能卧床或坐轮椅。

严重残疾的治疗多种多样，但是所有35名患者治疗初期均使用了糖皮质激素，其中6名完全恢复的患者中，3名仅静脉给予甲基强的松龙，其他3名接受了血浆置换、鞘内注射曲安奈德或者重新使用Gilenya，其他患者也接受了血浆置换、那他珠单抗、Gilenya、环磷酰胺、利妥昔单抗、富马酸二甲酯、格拉替雷、甲氨蝶呤的治疗。FDA未确定停止治疗的最佳策略或发生严重残疾的最佳治疗方案。

FDA之前在2015年8月、2013年8月（罕见脑感染）、2012年5月（修订了心血管监测建议）以及2011年12月（死亡报告的安全性评价）也发布了Gilenya的安全性信息沟通。

Gilenya是批准用于治疗复发性MS的多个药品中的一个，为0.5mg胶囊，每日一次口服给药，常见副作用包括咳嗽、头痛、背痛和腹泻。除了上述Gilenya停药后能发生严重残疾外，Gilenya能引起其他一些严重的不良反应并已在说明书中描述：包括心动过缓或缓慢性心律失常与房室传导阻滞；感染包括脑感染（进行性多灶性白质脑病）；眼部水肿（黄斑水肿），这可导致视觉损害。

（美国FDA网站）

英国限制利多卡因口服制剂用于婴儿出牙期治疗

英国药品和健康产品管理局（MHRA）12月13日发布信息，限制含利多卡因口服制剂用于婴儿出牙期的治疗，仅可在药剂师的监督下获得，以使父母和监护人能够得到如何应对婴儿出牙期症状的指导。非医疗的方式（如牙齿咬环或者***牙龈）应当作为缓解婴儿出牙期症状的首要选择，利多卡因应当仅在这些措施不能缓解症状的情况下使用。

出牙期通常于6个月大时开始。国家卫生与临床优化研究所(NICE)推荐第一步应使用简易的自我护理方法来缓解相应的不适，包括用干净的手指轻柔***牙床以及让儿童咬住一个干净、凉爽的物品。药剂师应当建议父母和监护人仅在非医疗手段不能提供必要的缓解时，才使用含利多卡因的口服制剂。无糖的对乙酰氨基酚或布洛芬混悬液根据其适应症和剂量（按照体重和年龄给出）亦被考虑用来缓解出牙期症状。

针对如何增进儿童出牙期安全使用含利多卡因的药品，MHRA人用药品委员会给出了建议。在一项针对此类药品获益和风险的深度评估中，人用药品委员会发现了数例通过黄卡系统报告的用药错误。虽然大多数报告不包含相关不良事件且不被认为造成了伤害，但是委员会建议改进用药指导并统一标准，以确保父母和监护人能够得到针对此类药品在婴儿中安全使用的统一建议。人用药品委员会认为药剂师最适合向父母和监护人提供有关如何应对出牙期症状的建议，包括症状较为严重并需要就医。

MHRA规定，新生产的治疗婴儿出牙期症状的含利多卡因药品，其法定销售方式由普通销售变更为药房销售。这个变化意味着此类利多卡因只能在药房销售，药房的药剂师可以给出建议。新的药品说明书正在更新，包括用法和安全警告项。MHRA建议父母和监护人，如果患儿的情况没有好转需就医，且不要同时使用一种以上含利多卡因的药品。MHRA已制作了父母和监护人信息页，以帮助他们理解这些新建议。

被批准用于成人和其他疾病（如口服溃疡）的利多卡因口服制剂仍然保持普通销售状态，但是不可被用于婴儿出牙期治疗，因为它们有不同的使用剂量。适应症中不含出牙期症状的利多卡因类口服制剂的说明书和包装也正在做相应更新。更新信息的利多卡因口服制剂将自2019年起在药房销售，旧版包装的产品不会再被继续生产。药剂师应当给父母和提供最新的指导，包括过渡期间仍然通过普通方式销售的产品。

给医务人员的建议

l所有适应症含婴儿出牙期的利多卡因口服制剂，正在由普通销售更为药房销售；更新说明书的新上市药品将仅可在药房购得，药房会提供关于药品正确使用方式和婴儿健康的建议。

l药剂师应仅在非医疗治疗方式（如牙齿咬环和***牙床）不能有效缓解症状的情况下使用此类药品。

l如果使用含利多卡因口服制剂，应提醒父母和监护人仔细阅读说明书上的建议，尤其是用法用量，若患儿情况无好转应就医。

l告诉家长和监护人不要使用其他已成人用利多卡因口服制剂或治疗其他疾病（如口腔溃疡）的药来治疗婴儿出牙期疼痛。

l无糖的对乙酰氨基酚或布洛芬混悬液根据其适应症和剂量（按照体重和年龄给出）亦被考虑用来缓解出牙期症状。

l通过黄卡系统报告利多卡因的任何怀疑的不良反应。

（英国MHRA网站）

 以上全部内容均摘自国家药品不良反应监测中心网站

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