药物警戒快讯2022年第2期（总第226期）
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于2022年06月06日发表
内容提要
加拿大警示含阿莫西林药品的无菌性脑膜炎潜在风险
加拿大评估托法替布的严重心脏相关问题和***症潜在风险
美国警示丁丙诺啡类药物治疗阿片类药物使用障碍和疼痛的牙科问题风险
澳大利亚警示替诺福韦艾拉酚胺的肾脏不良反应
加拿大警示含阿莫西林药品的无菌性脑膜炎潜在风险
2021年12月10日，加拿大卫生部发布消息，将更新含阿莫西林产品的加拿大产品专论（CPM），以包含无菌性脑膜炎风险的信息。无菌性脑膜炎是一种大脑和脊髓内膜在没有感染原因的情况下发炎的情况。含阿莫西林的产品是加拿大批准的处方抗生素，用于治疗或预防某些细菌感染。
加拿大卫生部审查了使用含阿莫西林产品治疗的患者发生无菌性脑膜炎的潜在风险。该安全性审查是由过去3年文献中发表的有关此风险的病例报告引发的。
加拿大卫生部审查了加拿大警戒数据库、国际数据库和已发表文献中的可用信息。加拿大卫生部审查了21例（3例加拿大病例、18例国际病例）使用含阿莫西林产品的无菌性脑膜炎病例，其中20例来自科学文献，1例（加拿大病例）来自加拿大警戒数据库。所有病例均为成人。在21例病例报告中，发现7例（1例加拿大患者）与使用含阿莫西林产品很可能有关，14例（2例加拿大患者）与使用含阿莫西林产品可能有关。在7例很可能有关的病例中，4例与阿莫西林有关，3例与阿莫西林/克拉维酸有关；在14例可能有关的病例中，10例与阿莫西林有关，4例与阿莫西林/克拉维酸有关。加拿大卫生部还评估了一项关于WHO数据库中国际病例的研究，该研究支持无菌性脑膜炎风险与使用阿莫西林之间的关联性。
加拿大卫生部对现有信息的审查得出结论，认为使用含阿莫西林的产品与无菌性脑膜炎风险之间可能存在联系。加拿大卫生部将与制造商合作，将无菌性脑膜炎风险纳入尚未包含此安全性信息的含阿莫西林产品的CPM中。加拿大卫生部还将通过InfoWatch专栏告知医务人员和患者该风险以及CPM的变更。加拿大卫生部将继续监测涉及含阿莫西林药物的安全性信息，就像对加拿大市场上所有健康产品一样，以确定和评估潜在的危害。如果发现新的健康风险，加拿大卫生部将采取适当和及时的措施。
（加拿大Health Canada网站）
加拿大评估托法替布的严重心脏相关问题和***症潜在风险
2022年1月，加拿大卫生部发布信息称，在一项临床研究显示托法替布（商品名：Xeljanz/Xeljanz XR）严重心脏相关问题（心脏病发作、中风或心血管病死亡）和***症（恶性***）风险升高后，加拿大卫生部审查了使用托法替布所致的上述风险。在审查时，托法替布的加拿大产品专论（CPM）已纳入了***症的警告和预防措施以及心脏病发作信息。这次审查的目的是评估在加拿大是否需要额外的警告或采取其他行动。本次安全性审查的分析来源包括科学和医学文献、加拿大和国际信息，以及关于托法替布在加拿大和国际上的临床使用情况。
托法替布是经批准在加拿大上市销售的处方药，用于其他药物治疗无效的类风湿关节炎。商品名Xeljanz还被用于其他药物治疗无效的银屑病关节炎（皮肤上有红色鳞片的关节炎症）或溃疡性结肠炎（大肠炎症导致溃疡和出血）。Xeljanz自2014年起在加拿大上市，目前有5 mg和10 mg的片剂。商品名Xeljanz XR自2018年起在加拿大上市，目前为11 mg缓释片。从2016年到2020年，加拿大零售药店的托法替布处方数量从约1.1万张增加到6.5万张。
在生产企业针对一项显示托法替布的严重心脏相关问题和***症（淋巴瘤和肺***）风险增加的临床研究提出建议后，加拿大卫生部开始了这项安全审查。该项临床研究观察了托法替布在类风湿关节炎（一种导致关节损伤和炎症的免疫系统疾病）患者中的长期安全性。
加拿大卫生部审查了该项临床研究的结果。本研究将托法替布与另一种用于治疗类风湿关节炎的***坏死因子抑制剂药物进行了比较，该研究中的类风湿关节炎患者的年龄≥50岁且至少有1项额外心血管危险因素。
该项研究发现，托法替布治疗的患者出现严重心脏相关问题和***症的风险增加。这些信息确定了托法替布使用与这些风险之间的关联性。上述风险的增加在老年患者、既往或当前吸烟患者以及有心血管或***症危险因素患者中尤为明显。
加拿大卫生部对该临床研究的审查发现，托法替布的使用与严重心脏相关问题和***症的风险之间存在联系。加拿大卫生部与生产企业更新了加拿大产品专论（CPM）以强调严重心脏相关问题和***症的风险，纳入一项现在或过去吸烟以及有心血管疾病或***症危险因素的老年患者中使用托法替布的警告声明。加拿大卫生部还将通过健康产品风险沟通和公众咨询向医务人员和公众发布使用托法替布的重要安全信息。
基于托法替布的临床研究结果，加拿大卫生部正在审查与托法替布同类的其他2种药物的严重心脏相关问题、***症和血栓形成风险。一旦审查完成，加拿大卫生部将根据需要向公众通报任何新的安全发现。
（加拿大卫生部Health Canada网站）
美国警示丁丙诺啡类药物治疗阿片类药物使用障碍和疼痛的牙科问题风险
2022年1月12日，美国食品药品管理局（FDA）发布警示信息称，含有丁丙诺啡的药物口腔溶解后有引起牙科问题的报告，这些牙科问题包括龋齿、口腔感染和牙齿脱落，可能很严重，甚至在没有牙科问题史的患者中也有报告。尽管存在这些风险，丁丙诺啡仍是阿片类药物使用障碍（OUD）和疼痛的重要治疗选择，而且该类药物的获益明显大于风险。
丁丙诺啡于2002年被批准作为一种片剂用于舌下给药治疗OUD。2015年，丁丙诺啡被批准作为一种膜剂置于颊内侧治疗疼痛。与牙科问题有关的丁丙诺啡类药物为舌下溶解或颊内侧粘附的片剂和膜剂。
对于所有口腔溶解给药的含丁丙诺啡类药物，FDA要求生产企业在处方信息和患者用药指南中增加牙科问题风险方面的一项新警告。
给患者的建议：
按照处方继续服用丁丙诺啡药物;不要在未与医务人员沟通之前就突然停止服用，因为可能会导致严重后果。因为机体已适应了丁丙诺啡药物，突然停止服用这些药物可导致出现戒断症状，还可能导致病情复发，再次滥用阿片类药物，进而可能导致过量用药和死亡。
使用口腔溶解的丁丙诺啡药物的患者应采取额外措施，以帮助减少严重牙科问题风险。在药物完全溶解后，喝一大口水，轻轻地在牙齿和牙龈周围含漱，然后吞下。至少应等1个小时再刷牙，以避免损害牙齿，并让口腔有机会恢复到自然状态。
如果有牙科问题史，包括龋齿，请告知医务人员。在开始服用丁丙诺啡后，尽快安排去看牙医，告知牙医正在服用丁丙诺啡，并在服用此药时安排定期的牙科检查。牙医可定制一项预防龋齿的计划。如果牙齿或牙龈有任何问题，请立即通知医务人员和牙医。
给医务人员的建议：
丁丙诺啡类药物是治疗OUD的重要手段，其获益明显大于风险。结合药物的综合治疗方法通常是治疗OUD最有效的途径，有助于维持康复，防止或减少阿片类药物过量。
在使用丁丙诺啡经黏膜给药治疗前，询问患者的口腔健康史。上述严重牙科问题，甚至在没有牙科问题史的患者中也有报道，所以患者在开始使用丁丙诺啡后，建议其尽快至牙科就诊。医生应就可能出现的牙科问题以及药物完全溶解后采取额外措施（包括用水轻轻冲洗牙齿和牙龈后吞咽）的重要性，向患者提供咨询，应建议患者至少等待1小时后再刷牙。牙医对服用经黏膜给药丁丙诺啡的患者应进行基线牙科评估和龋齿风险评估，确定龋齿预防计划，并鼓励患者进行定期牙科检查。
（美国食品药品管理局FDA网站）
澳大利亚警示替诺福韦艾拉酚胺的肾脏不良反应
2022年1月6日，澳大利亚治疗产品管理局（TGA）发布消息，替诺福韦艾拉酚胺的产品信息（PI）正在更新，以纳入肾脏不良反应方面的警告，并提示医务人员应了解这些不良反应的风险易感因素，对患者进行适当的监测。含替诺福韦艾拉酚胺的药品在澳大利亚被批准用于成人慢性乙型肝炎的治疗（Vemlidy），艾滋病毒感染的治疗（Biktarvy、Genvoya、Odefsey、Symtuza）以及HIV的治疗和暴露前预防（Descovy）。
截至2021年12月7日，已有14例使用替诺福韦艾拉酚胺的患者的肾脏不良事件报告至TGA，这些报告已纳入TGA的不良事件报告数据库（DAEN）中。在国际上，产品信息已经进行了更新，以包括肾脏不良反应。
TGA经过评估后，将在PI的4.4项下增加以下警告信息：
“已有含替诺福韦艾拉酚胺产品的上市后肾功能损害病例报告，包括急性肾功能衰竭、近端肾小管病变（PRT）和范可尼（Fanconi）综合征；绝大多数病例都有可能导致报告肾脏事件的潜在混杂因素，但也可能是这些因素使患者易发生与替诺福韦相关的不良事件。
使用替诺福韦前药的肾功能受损患者与使用肾毒性药物（包括非甾体抗炎药）患者发生肾脏相关不良反应的风险增加。
在开始替诺福韦艾拉酚胺治疗时或治疗之前，以及根据适当的临床决策使用替诺福韦艾拉酚胺治疗期间，评估所有患者的血清肌酐、估计肌酐清除率、尿糖和尿蛋白。对于慢性肾病患者，还要评估血清磷。对于肾功能出现有临床意义的下降或有范科尼综合征证据的患者，停止使用替诺福韦艾拉酚胺。”
PI的4.8项下列出的不良反应正在更新，以包括：
“肾脏和泌尿系统疾病：急性肾功能衰竭、近端肾小管病变和范可尼综合征。”
TGA提示医务人员，替诺福韦艾拉酚胺的肾脏不良事件可能对患者产生严重后果，应及时进行处理。风险因素包括肾功能损害现病史以及同时使用肾毒性药物，如非甾体抗炎药。在患者开始使用替诺福韦艾拉酚胺之前，应评估肾功能，并在治疗期间进行监测。如果怀疑肾功能下降或范可尼综合征，请考虑停药。请参阅含替诺福韦艾拉酚胺产品的最新PI以获取更多有关信息。
（澳大利亚治疗产品管理局TGA网站）
来源：国家药品监督管理局
