骨质疏松症口服新药研发迎曙光

　　活泼的宝宝无时无刻不在动，就是不肯好好面对镜头拍照。给体内的蛋白拍张照又何尝不是这样呢？可中国科学家却再次为G蛋白偶联受体家族的重要成员拍了张高清照。

　　由中国科学院上海药物研究所徐华强团队、王明伟团队，浙江大学基础医学院张岩团队以及美国匹兹堡大学医学院团队组成联合研究团队，应用冷冻电镜技术精准解析了1型人源甲状旁腺激素受体与Gs蛋白复合物的三维结构，揭示了其长效激活状态下的分子动力学机制，为创制治疗骨质疏松症、甲状旁腺功能减退症和恶病质等疾病的新药奠定了基础。

　　中科院上海药物所研究员王明伟介绍，人体有两对甲状旁腺，长相类似豌豆，主要功能是分泌甲状旁腺激素（PTH），调节机体内钙、磷的代谢。“甲状旁腺的研究历史可以追溯到上世纪20年代。在2014年，科学家发现了***衍生的人甲状旁腺激素相关蛋白能引发脂肪组织褐变和***恶病质。”王明伟说。

　　研究表明，甲状旁腺激素与在骨细胞和肾脏细胞中高表达的B类（GPCR）家族成员PTH1R特异性结合后可调节体内的钙磷代谢。G蛋白偶联受体是一大类膜蛋白受体的统称，也是近几年来科学家们的“宠儿”。B类G蛋白偶联受体属于该“家族”中的分泌素“分支”，包括15种不同类型的受体，其在体内的天然配体为多肽类激素。B类家族成员在体内发挥着重要作用，一旦其功能失调会导致多种疾病的发生，因此它们也是临床治疗的重要靶标。“PTH1R是公认的骨质疏松症治疗靶点，目前已有相关药物应用于临床。”王明伟介绍。

　　四个团队的科学家和研究生在徐华强和王明伟的分工协调下密切合作，先后突破了受体表达量低、蛋白稳定性差和复合物形成难等技术瓶颈，获得了长效配体LA-PTH与PTH1R及Gs蛋白结合的复合物，并解析了其三维结构。在此次研究中，团队还用到了获得2017年诺贝尔化学奖的冷冻电子显微镜技术。正是由于复合物结构的高分辨率，相关科学家还意外发现了许多有序排列的脂质和胆固醇分子围绕在受体跨膜区，这种现象或具有稳定受体构象的效应。

　　在研究过程中，团队还有意外收获。既往的研究推测内源性配体通过“两步走”结合并激活B类GPCR——具有强亲和力的配体羧基端首先结合受体的胞外结构域，随后配体的氨基端插入跨膜结构域的疏水口袋。然而，人们对配体如何从受体上解离却知之甚少。团队发现甲状旁腺激素既能快速激活其受体又可迅速解离，于是借助长效激动剂延长了其在受体上的停留时间，随后通过精巧细致的三维分类技术捕捉到了配体从受体上解离的过程。

　　目前，甲状旁腺激素和甲状旁腺激素相关肽的基因重组类似物是治疗严重骨质疏松症最有效的药物，但为多肽，只能注射不能口服，治疗过程很不方便且价格昂贵。“我们的成果，有望加快口服药物的研发，造福广大患者。”张岩说。