药物警戒快讯第9期（总第197期）

内容提要

日本在仑伐替尼说明书中增加间质性肺病不良反应提示

加拿大警示莫达非尼的先天性异常风险

加拿大警示纳武利尤单抗和伊匹单抗的嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症风险

加拿大警示他克莫司口服制剂用药错误的风险

美国警示托法替布的血栓及高剂量用量死亡增加风险

欧洲药品管理局更新多发性硬化症药物芬戈莫德限制性措施：禁止在怀孕期间使用

日本在仑伐替尼说明书中增加间质性肺病不良反应提示

日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）近期宣布，仑伐替尼（Lenvatinib，商品名：Lenvima乐卫玛）的产品说明应做修改，在不良反应项下增加间质性肺病的有关提示。

仑伐替尼在日本用于治疗不可切除的甲状腺***和不可切除的肝细胞***。在此前的三个财政年度中，MHLW/PMDA共收到11例使用甲磺酸仑伐替尼后发生间质性肺病的病例报告，经评估，其中4例无法排除与用药的因果关联性；共收到4例使用甲磺酸仑伐替尼后的死亡报告，其中1例无法排除与用药的因果关联性。

基于对当前已有证据的评估结果和专家咨询意见，MHLW/PMDA认为有必要修改仑伐替尼的产品说明。

PMDA在网站上公布了仑伐替尼说明书修订模板。有关间质性肺病不良反应的提示增加在“有临床意义的不良反应（Clinically Significant Adverse Reactions）”项下，增加内容为：“间质性肺病：可能发生间质性肺病。应仔细监测患者情况。如发生任何异常，应停止用药并采取适宜处置措施。”

（日本PMDA网站）

加拿大警示莫达非尼的先天性异常风险

2019年6月，加拿大卫生部（Health Canada）发布信息，警告莫达非尼的先天性异常风险。莫达非尼的加拿大产品专论已经更新反映这一新的安全信息。

主要信息

• 在怀孕期间使用莫达非尼与主要的胎儿先天性畸形病例有关，包括先天性心脏畸形。

• 莫达非尼现在是孕妇或待孕妇女的禁用药品。此信息已包含在莫达非尼加拿大产品专论的禁忌症、警告和预防措施以及患者用药信息部分。

• 建议医务人员与所有已经或即将接受莫达非尼治疗的具有生殖潜能的女性患者讨论以下问题：

• 妊娠期间莫达非尼对胎儿的潜在风险；

• 在开始使用莫达非尼治疗前一周内需要进行妊娠试验，确认实验结果阴性；

• 在使用莫达非尼治疗期间以及停用莫达非尼治疗后两个月内，必须使用有效的避孕措施；

• 使用莫达非尼时，避孕药的有效性可能降低。使用避孕药的患者应在莫达非尼治疗期间和停止莫达非尼治疗后的两个月内使用替代或其他避孕方法。

• 加拿大卫生部与Teva Canada Innovation合作，更新了莫达非尼的产品专论，以反映新的安全信息。加拿大卫生部将与莫达非尼的仿制药制造商合作，更新各自的产品专论。

问题

2019年2月，TEVA Canada Innovation向加拿大卫生部通报了美国正在进行的Nuvigil/Provigil (莫达非尼)怀孕登记处2018年年度报告的结果。结果表明，在子宫内接触药物的儿童中，主要先天性异常和其他不良反应的发生率较高。

受影响的产品：

ALERTEC(莫达非尼)100毫克片剂(DIN 02239665) 其他受此风险信息影响的产品包括所有通用莫达非尼100毫克片剂。

背景信息

ALERTEC(莫达非尼100毫克片)是加拿大的一种治疗成人嗜睡症、阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)和轮班工作障碍(SWD -一种昼夜节律睡眠障碍)患者过度嗜睡的对症药物。

在动物实验中观察到发育毒性后，美国食品药品管理局要求启动Nuvigil/Provigil妊娠登记，以描述与Provigil (莫达非尼)和Nuvigil(阿莫达非尼，莫达非尼的R-对映异构体，未在加拿大销售) 怀孕期间暴露相关的妊娠和胎儿结局。

2019年2月，TEVA Canada Innovation向加拿大卫生部通报了Nuvigil/Provigil怀孕登记处2018年年度报告的结果。报告记录了自然流产和主要先天性异常的病例，包括心脏先天性异常。暴露于莫达非尼和/或阿莫达非尼的主要先天性异常(17.3%)和心脏异常(4%)的发生率高于普通人群(分别为3%和1%)。上市后也有先天性畸形和胎儿生长缓慢的报道，以及发育不良(身体发育不良)婴儿的案例。

根据妊娠登记处的调查结果和上市后报告主要先天性异常(如心脏异常、小头畸形)的病例，修订了产品专论，将莫达非尼在妊娠期间的禁忌症包括在内，并给登记处的调查结果提供更多信息。

受影响的人群

给消费者的信息:

莫达非尼用于治疗因以下原因导致成年人的过度嗜睡:

• 嗜睡症:患有此症的人会经历无法控制的睡眠突然发作。

• 阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA):患有这种疾病的人在睡眠中存在呼吸问题。

• 轮班工作障碍(SWD):患有这种疾病的人在正常睡眠时间之外轮班工作或作息不规律时，会有强烈的睡意。

国际上市后报告的发现表明莫达非尼可能会对未出生的婴儿造成伤害。

• 怀孕或待孕的女性不能使用莫达非尼。

• 药物避孕方法，如避孕药、注射、植入物、宫内节育器或贴片，在使用莫达非尼时，有效性可能降低。使用这类避孕措施的女性，在服用莫达非尼的同时，以及停用莫达非尼后两个月内，怀孕的几率可能更高。患者在使用莫达非尼时，应与医务人员讨论适合自己的避孕方法。

• 患者应与医务人员讨论关于此信息的任何问题或担忧。

• 使用莫达非尼的患者如果有任何不良反应，也应该通知医务人员。

给专业医务人员的信息：

• 莫达非尼禁用于孕妇或待孕的妇女；

• 确保所有具有生殖潜能的女性患者在开始使用莫达非尼治疗前一周内进行妊娠检测，确认结果阴性；

• 指导所有具有生殖潜能的女性患者，在使用莫达非尼治疗期间和停用莫达非尼治疗后的两个月内，必须使用有效的避孕措施；

• 通知女性患者莫达非尼可能会降低避孕药的有效性，并且在莫达非尼治疗期间和停用莫达非尼后的两个月内，需要使用避孕药以外的替代或其他避孕方法。

（加拿大 Health Canada网站）

加拿大警示纳武利尤单抗和伊匹单抗的嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症风险

2019年6月24日，加拿大卫生部（Health Canada）网站发布信息，警示纳武利尤单抗（nivolumab，商品名：Opdivo欧狄沃）和伊匹单抗（ipilimumab，商品名：Yervoy）单独或联合用药的嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症风险。

纳武利尤单抗、伊匹单抗单独或联合用药可用于治疗皮肤***、肾***、肺***、肝***等多种恶性***。有文献报道称，使用这两种药品后发生了嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）。HLH是一种危及生命的、导致大量免疫细胞攻击并破坏其它血细胞的过度免疫反应，其特点为血液中的免疫细胞大量释放某些蛋白质（称为“细胞因子风暴”或“细胞因子释放综合症”），以及激活的免疫细胞（淋巴细胞和巨噬细胞）在组织器官中累积。加拿大卫生部在关注到有关文献后启动了此次评估。

纳武利尤单抗和伊匹单抗是用于治疗多种***症的处方药，单独或联合使用可预防或阻止***生长。在加拿大，纳武利尤单抗于2015年10月上市，伊匹单抗于2012年3月上市，两者均需要在有抗***治疗经验的医生监督下进行静脉输注。

加拿大卫生部评估发现，纳武利尤单抗和伊匹单抗（单独或联合用药）可引起一系列免疫相关不良反应。截止评估时，加拿大卫生部收到1例发生在加拿大的纳武利尤单抗与伊匹单抗联合用药后发生HLH的报告，该例报告被评估为严重报告，患者死亡。加拿大卫生部还分析了21例使用纳武利尤单抗、伊匹单抗（单独使用或联合使用）后发生HLH的国际病例，所有报告都被评估为严重报告，其中6例死亡。加拿大卫生部无法确认纳武利尤单抗、伊匹单抗的使用是否为患者死亡的原因。加拿大卫生部还分析了已有的科学和医学文献，文献分析结果表明，PD1抑制剂（如纳武利尤单抗）的使用和HLH的发生之间可能存在关联。

加拿大卫生部综合现有信息评估认为，单独或联合使用纳武利尤单抗和伊匹单抗与嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症风险可能存在关联。加拿大卫生部将与制药企业合作，研究如何对产品安全信息进行适当修改。加拿大卫生部鼓励患者和医务人员报告任何与用药有关的不良反应。加拿大卫生部将继续监测纳武利尤单抗和伊匹单抗的安全性信息，并将对任何新的健康风险采取及时和适宜的控制措施。

（加拿大卫生部Health Canada网站）

加拿大警示他克莫司口服制剂用药错误的风险

2019年7月，加拿大卫生部发布信息，警告因无意间更换不同他克莫司口服制剂的用药错误导致移植排斥的风险。

主要信息

• 已有报道，患者接受错误的他克莫司口服制剂后因体内药物暴露量不足或过量出现移植排斥和其他不良反应。

• 在加拿大使用的三种他克莫司口服制剂是不可互换的。在没有合适的剂量调整和监测下，无意的更换会导致移植排斥和其他不良反应。

• 如果处方者需要在不同制剂间更换，仔细的医疗观察和疗效监测是必须的。剂量调整需维持血药浓度在治疗范围内。

• 为避免因更换不同他克莫司制剂而引起不良反应，提醒医务人员以下事项：

• 在处方书写、处方和药物调配信息系统的药物选择界面、药物存储地点，为不同制剂增加显著的标识（如：速释，缓释或延长释药）。

• 在药物使用过程中使用商品名或产品名以确定特定的配方是针对患者的。

• 考虑对电子处方和药房订单增加包括制剂间没有互换的警告和剂量频率提醒的自动警报。

• 向病人和/或其看护人员充分解释药物及其不同制剂，鼓励他们在注意到药物改变时与医务人员沟通。

• 加拿大卫生健康部门已经与他克莫司产品的制造商们沟通，在名称和说明书上对产品制剂进行突出显示。

问题

已有报道，病人在接受错误的他克莫司口服制剂后引起移植排斥和其他不良反应。

背景信息

他克莫司是一种口服免疫抑制药物，用于预防和治疗器官移植排斥反应。他克莫司治疗窗狭窄，血药浓度较小的变化也会引起移植排斥和其他不良反应。在加拿大批准的不同规格的三种不同的他克莫司制剂（见受影响产品表）会增加无意间改换错误产品和导致剂量错误的潜在风险。

制剂混淆引起的他克莫司暴露量不足导致移植排斥和暴露过量导致例如肾功能受损的其他不良反应的案例在加拿大全国范围内都有报道。加拿大卫生健康部门已经收到9例在加拿大无意间换用了不同他克莫司制剂产品的用药错误报告：无移植排斥反应报告，有两例肾脏反应报告。

如果处方者要更换制剂，必须要仔细进行医疗观察和疗效监测。剂量调整需保证血药浓度维持在治疗范围内。

为减少产品混淆的潜在风险，加拿大卫生健康部门已经与他克莫司产品的制造商们沟通，在名称和说明书上对产品制剂进行突出显示。

受影响的人群

给消费者的信息：

他克莫司是一种用于移植后帮助预防或治疗器官排斥的药物。在加拿大有三种多规格的他克莫司口服制剂：速释胶囊，缓释胶囊和延长释放片剂。不同制剂不能交换使用。

加拿大卫生部已经收到患者接受错误类型制剂的用药错误报告。服用错误的他克莫司制剂会导致例如移植排斥等严重的副作用。

患者应该服用相同类型的他克莫司药物，而且在没有医生的建议和指导下，不应更换为其他的他克莫司制剂。

当患者观察到药品外观、剂量、商品名/产品名、或包装发生变化时应立即与专业医务人员取得联系。

患者或其看护人应与专业医务人员联系获得关于新安全性信息的更多细节。

给专业医务人员的信息：

建议医务人员：

• 在处方书写、处方和药物调配信息系统的药物选择界面、药物存储地点等任何需要标识的地方为不同制剂增加显著的标识（如：速释，缓释或延长释药）。

• 开具处方时使用商品名或产品名（见受影响产品表），并在配发他克莫司产品前确认该药物的具体制剂。

• 考虑电子处方和药品订单输入的自动警报，其中包括这些剂型不可互换的警告，以及剂量频率提醒。

• 提醒患者当观察到药品外观、剂量、商品名/产品名、或包装发生变化时应与专业医务人员联系说明。

（加拿大 Health Canada网站）

美国警示托法替布的血栓及高剂量用量死亡增加风险

2019年7月，美国食品药品监督管理局（FDA）发布公告称，FDA已批准了用于溃疡性结肠炎治疗的托法替布（商品名为Xeljanz, Xeljanz XR）的新警告，该警告涉及增加的血栓风险及每天2次，每次10mg用量的死亡增加风险。此外，托法替布用于溃疡性结肠炎的批准适应症将被限制至特定的患者人群中，即其他特定药物治疗无效或发生严重副作用的患者。在对一项进行中的旨在对类风湿性关节炎（RA）患者使用托法替布治疗以评估低剂量和上述高剂量安全性的临床试验的中期数据审查后，FDA已批准本品说明书的修订，包括增加最严厉的黑框警告。

托法替布通过降低免疫系统活性发挥药理学作用，过度激活的免疫系统可导致类风湿关节炎（RA），银屑病关节炎（PsA）和溃疡性结肠炎。在RA患者中，患者机体攻击自身关节，引起疼痛、肿胀和功能丧失。

托法替布于2012年首次批准上市，用于治疗对甲氨蝶呤反应不佳的成人RA，FDA要求生产企业开展一项上市后临床试验，旨在与甲氨蝶呤对比，在成人RA中评估与心脏、***症及感染相关的不良事件风险。该临床试验以TNF阻断剂为对照组，研究两种不同用量的托法替布（每天2次，每次5mg，该用量目前被批准用于治疗RA，及更高用量，每天2次，每次10mg）安全性。关于该项临床研究的中期数据分析显示，与每天2次，每次5mg的托法替布治疗组及TNF阻断剂治疗组相比，给予每天2次，每次10mg患者治疗组，血栓和死亡的发生率增加。

2017年，FDA批准了该药用于治疗可引起关节肿痛的第2种疾病-银屑病关节炎，该种疾病对甲氨蝶呤或其他类似药物反应不佳。2018年，FDA批准了托法替布治疗溃疡性结肠炎，该病为慢性炎症性疾病，累及患者结肠。

对患者建议

如果有血栓史或心脏疾病，应告知主管医务人员，与他们讨论相关问题或关切。如果出现了任何异常症状，包括那些可能是血栓的征兆，应停止服用托法替布并尽快就医，例如：

• 呼吸突然急促

• 伴随呼吸加重的胸痛

• 腿部或手臂肿胀

• 腿部疼痛或压痛，或腿部或手臂疼痛或肿胀处皮肤发红或变色

在和主管医务人员交谈之前，不要停止服用托法替布，否则会加重病情。

对医务人员建议

应中止托法替布治疗，及时评估患者的血栓相关症状。如果患者出现任何异常情况，包括上述列出的血栓征兆，为患者提供风险咨询，并建议他们尽快就医。保留托法替布用来治疗使用TNF阻断剂无效或无法耐受的溃疡性结肠炎患者。在有血栓高风险的患者中避免使用托法替布。当治疗溃疡性结肠炎时，在更低的有效剂量使用托法替布并限制每天2次，每次10mg用量至所需的最短时间。

（美国FDA网站）

欧洲药品管理局更新多发性硬化症药物芬戈莫德

限制性措施：禁止在怀孕期间使用

欧洲药品管理局（EMA）建议多发性硬化症药物芬戈莫德（Fingolimod，商品名Gilenya）禁用于孕妇和育龄未使用有效避孕药的女性。如果女性在使用芬戈莫德时怀孕，必须停止服用该药，并且必须密切监测怀孕情况。这是因为Gilenya的活性物质芬戈莫德（Fingolimod），可以伤害胎儿，并可能导致出生缺陷。

为了将这种风险降至最低，能够生育的妇女在开始接受芬戈莫德治疗之前必须进行妊娠试验，以确保她们没有怀孕，并且必须在治疗期间和停药后两个月内使用有效的避孕措施。

这些建议是基于由病例报告引发的风险评价的基础上，该风险评价报告表明，在怀孕期间接触过芬戈莫德的婴儿出生缺陷的风险是一般人群中观察到的风险（2％至3％）的两倍。接触芬戈莫德的婴儿最常报告的出生缺陷是影响心脏、肾脏、骨骼和肌肉。

医生，患者和护理人员将收到最新的教育材料，其中包含有关此风险的信息，以及需要采取哪些措施和预防措施来确保芬戈莫德的安全使用。

给患者的信息

• 如果您怀孕或者您为育龄但没有使用有效的避孕措施，您不能服用多发性硬化症药物芬戈莫德。

• 这是因为如果在怀孕期间使用芬戈莫德可能会伤害未出生的婴儿。如果您在怀孕期间使用芬戈莫德，您的孩子可能有更高的出生缺陷风险，特别是那些影响心脏，肾脏，骨骼和肌肉的风险。

• 服用芬戈莫德时必须使用有效的避孕方法。如果您正在服用芬戈莫德并计划生孩子，请先咨询您的医生。在尝试生孩子之前，你必须停止服用芬戈莫德并等待至少两个月。在这两个月中，您仍必须使用避孕措施。

• 如果您在服用芬戈莫德时怀孕，请立即告诉您的医生。您的医生将停止您的芬戈莫德治疗，并进行额外的测试以监测您的怀孕情况。

• 您的医生会在开始治疗前和芬戈莫德治疗期间与您讨论这种风险，并会给您一张卡片，上面有关于您在服用芬戈莫德时不应该怀孕的信息，以及您在服用此药物时应该做些什么来避免怀孕。

• 如果您是一名能够生育孩子且刚开始接受芬戈莫德治疗的女性患者，您首先需要进行妊娠试验，以确保您没有怀孕。

• 如果您对芬戈莫德或其对未出生婴儿的风险有任何疑问，请咨询您的医生，护士或药剂师。

医疗专业人员的信息

由于在子宫内暴露于芬戈莫德的胎儿有先天性畸形的风险，芬戈莫德现在禁用于孕妇和未采取避孕措施的育龄妇女。

• 对于育龄女性，请确保：

患者被告知与芬戈莫德治疗有关的胎儿有害影响的风险;

治疗开始前应获得阴性妊娠试验结果;

治疗期间和治疗中止后2个月使用有效避孕措施;

在计划怀孕前2个月停止芬戈莫德治疗。

• 如果妇女在治疗期间怀孕，必须停止芬戈莫德，并应向患者提供有关对胎儿有害影响的风险的医疗建议。应密切监测怀孕情况，并进行超声检查。

这些更新的建议是基于上市后病例报告报告引发的现有数据的评价，该评价表明怀孕期间接受芬戈莫德治疗的母亲所生婴儿的先天性畸形风险为一般人群中观察到的风险的两倍，即根据EUROCAT（欧洲基于人口的先天异常流行病学监测登记网络），这一比例为2-3％。

在子宫内暴露于芬戈莫德的婴儿中最常报告的主要畸形是先天性心脏病（例如心房和室间隔缺损，法乐氏四联症），肾脏异常和肌肉骨骼异常。

将提供更新的教育材料，以帮助向患者提供有关生殖毒性风险的建议，并将包括医生的检查表，患者、父母和护理人员的指南以及特定于怀孕的患者提醒卡。芬戈莫德相关信息：

芬戈莫德是一种被称为“疾病延缓治疗药物”（disease-modifying therapy，DMTs）的药物，用于治疗成人和10岁以上儿童与青少年高度活跃的复发缓解型多发性硬化症（multiple sclerosis，MS），多发性硬化症是以中枢神经系统蛋白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的疾病。“复发-缓解”意味着患者出现症状突发（复发），然后是恢复期（缓解期）。芬戈莫德用于至少使用一种其他疾病延缓治疗药物，疾病仍然活跃；或病情严重并迅速恶化的病例。Gilenya含有活性物质芬戈莫德。

（欧盟EMA网站）

以上全部内容均摘自国家药品不良反应监测中心网站

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