药物警戒快讯2016年第10期

内容提要  

英国警示含左炔诺孕酮的紧急避孕药与肝酶诱导剂联合使用可能降低紧急避孕效果

加拿大警示2%利多卡因凝胶婴幼儿严重副作用的潜在风险

世界卫生组织提示可能存在甲巯咪唑与横纹肌溶解症相关的信号

英国警示含左炔诺孕酮的紧急避孕药与肝酶诱导剂联合使用可能降低紧急避孕效果 

　　2016年9月15日，英国药品和医疗产品管理局（MHRA）网站发布消息，提示肝酶诱导剂，主要是细胞色素P450 3A4（CYP3A4）酶诱导剂，与含左炔诺孕酮的紧急避孕药联合使用，可增加左炔诺孕酮代谢，降低左炔诺孕酮的血药水平，从而导致紧急避孕效果下降。用于治疗下列疾病的药物含有能降低左炔诺孕酮水平的肝酶诱导剂：癫痫（如巴比妥类、扑米酮、苯妥英、卡马西平）、结核病（如利福平、利福布汀）、HIV（如利托那韦、依非韦伦）、真菌感染（如灰黄霉素）。含有圣约翰草（贯叶金丝桃）的草药也能降低左炔诺孕酮水平。酶诱导剂停用后，CYP3A4酶水平升高可持续长达4周。

　　MHRA对医护人员的两条最新建议：

　　1、对于寻求紧急避孕的妇女，若在过去4周内使用过CYP3A4酶诱导剂的，应该优先采用非激素类紧急避孕措施如宫内节育器。如果此法不可行，则使用双倍左炔诺孕酮常规剂量，即从1.5毫克提高至3毫克。

　　2、向此类妇女提供关于不受肝酶诱导剂影响的、有效的长期避孕方法的建议。建议她们进行孕检，以排除使用含左炔诺孕酮紧急避孕药后怀孕。如果确定怀孕，建议她们及时就医。

　　上述建议与英国性与生殖健康专家提出的现行指南一致，且对处方药和非处方药均适用。左炔诺孕酮紧急避孕药已经更新说明书包含了此项建议。

（英国MHRA网站）

加拿大警示2%利多卡因凝胶婴幼儿严重副作用的潜在风险 

　　2016年8月29日，加拿大卫生部网站发布消息，警示2%利多卡因凝胶婴幼儿严重副作用的潜在风险。近期，加拿大卫生部开展了一项安全性回顾，旨在评估使用利多卡因凝胶剂导致婴幼儿严重副作用的潜在风险。在此之前，美国食品药品监督管理局（FDA）曾发布安全性公告，表明利多卡因凝胶剂不应用于治疗婴幼儿出牙疼痛。FDA还要求在说明书中描述针对此年龄组的严重副作用风险。加拿大当前的产品信息是不建议将利多卡因凝胶用于婴幼儿出牙疼痛。同时，加拿大儿科学会制定了出牙期指南，该指南也不支持使用此类产品。

　　在加拿大，2％利多卡因凝胶主要用于减轻口腔疼痛及不适，或体格检查及手术前的口腔麻醉，共有4种非处方2%利多卡因凝胶产品在上市销售。加拿大卫生部经安全性评估后认为：目前在加拿大未发现有使用2％利多卡因凝胶导致严重副作用的病例。国际医学文献综述显示，在婴幼儿中共报告了13例使用2％利多卡因凝胶产品导致严重副作用的病例。在FDA报告的年龄为5个月至4岁婴幼儿中，2％利多卡因凝胶与严重副作用（癫痫、重度脑损伤、心脏问题及死亡）相关。尽管加拿大的产品信息不建议使用2％利多卡因凝胶用于出牙疼痛，但是某些产品的说明书和给药说明并未指明给药时间间隔。这可能导致患者摄入高水平利多卡因，从而使婴幼儿产生严重副作用。因此，加拿大卫生部正在与2％利多卡因凝胶产品的生产企业合作更新产品信息，警示婴幼儿的严重副作用风险，并明确给出获批适应症的使用说明。

（加拿大卫生部网站）

世界卫生组织提示可能存在甲巯咪唑与横纹肌溶解症相关的信号 

　　甲巯咪唑亦称他巴唑，可抑制甲状腺激素合成，从而有效治疗甲状腺功能亢进。甲巯咪唑用于各种类型的甲状腺功能亢进症。轻度不良反应包括胃肠疾病、皮肤反应及包括肌痛在内的其他各种反应。严重不良反应包括抑制骨髓细胞生成（粒细胞缺乏、粒细胞减少、血小板减少和再生障碍性贫血）、药物热、狼疮样综合征、胰岛素自身免疫综合征、肝炎、动脉周围炎及低凝血酶原血症。

　　横纹肌溶解症的特征为包括电解质、肌红蛋白和其他肌浆蛋白（例如：肌酸激酶、醛缩酶、乳酸脱氢酶、丙氨酸转氨酶及天冬氨酸转氨酶）在内的肌肉细胞内容物漏出进入血循环。肌肉细胞大面积坏死（表现为四肢无力、肌痛、肿胀、以及常见的无血尿的总色素尿）是创伤性及非创伤性横纹肌溶解症的共同特征。重度横纹肌溶解症可能引发急性肾损伤。横纹肌溶解症存在许多可能的致病原因，包括创伤、劳累、肌肉缺氧、遗传缺陷、感染、体温改变、代谢和电解质紊乱、药物及毒素，其中药物包括降脂药（如他汀类及贝特类）、酒精、海洛因和可卡因。

VigiBase中的报告 

　　截至2015年9月1日，世界卫生组织药品不良反应病例报告数据库（VigiBase）中共有20例横纹肌溶解症与甲巯咪唑相关的个例报告（表1）。去除1例疑似重复病例后，这些报告分别来自日本（16例）、德国（2例）和西班牙（1例）。患者年龄介于9~77岁之间，中位数是39岁。男性10例，女性9例。

　　在19例病例中，13例甲巯咪唑是唯一的怀疑药品，存在其他怀疑药品的6例病例中，4例分别报告了丙硫氧嘧啶、瑞舒伐他汀、酮替芬及并用药品不详，1例报告了阿普唑仑、比索洛尔、坎地沙坦、呋塞米、兰索拉唑、丙硫氧嘧啶、螺内酯和华法林，另一病例疑似甲巯咪唑与辛伐他汀存在相互作用。12例报告了并用药品，3例病例的并用药品用于房颤，2例病例用于甲状腺相关疾病，另有数例病例的并用药品用于心血管疾病，其余病例的并用药品用于治疗其他多种疾病。18例报告了甲巯咪唑的给药途径，其中17例报告为口服给药，1个病例中为静脉给药。16例报告了药品使用的适应症，其中10例为Basedow病、3例为甲状腺功能亢进、2例为甲状腺毒症、其余为毒性弥漫性甲状腺肿。15例报告了药品的使用剂量，从每日2.5mg至80mg不等，由于剂量是通过调整达到最佳维持剂量，许多病例的用药剂量也存在变化。

　　13例报告了不良反应发生时间，范围是用药后2天至6个月，中位数约为2个月。

　　14例报告了横纹肌溶解症的结局，其中12例患者为痊愈或好转，2例为尚未好转。在12例报告痊愈的病例中，大概有7例停药、3例降低药物剂量、1例在反应出现前停药，剩余1例病例的药品使用情况不详。在1例报告痊愈的病例中，再次用药后反应再次发生。

　　大多数（13例）病例的不良反应只报告了横纹肌溶解症，其他6例还有其他不良反应报告，但只有可能与基础病有关的白细胞异常及甲状腺功能减退报告了两次；仅1例报告了肾功能障碍，但仅是肾功能异常，而非急性肾损伤。横纹肌溶解症的特点是肌酸激酶（CK）升高，12份报告提供了CK检测值，最大值范围是927IU/L ~66580 IU/L（中位数为4406 IU/L）。

　　文献报告 

　　在甲巯咪唑相关文献中，虽然提到了肌痛是一种可能的不良反应，但却未提及横纹肌溶解症。1篇文献描述了与甲巯咪唑相关的横纹肌溶解症，这是报告此相关性的首例病例，见表1中的病例18。文献中还报告了另一种抗甲状腺药物——卡比马唑（在体内转化为甲巯咪唑）是导致横纹肌溶解症的可能原因，其中，Seow等报告了3例卡比马唑（甲亢平）治疗期间发生横纹肌溶解症的患者。值得关注的是，在卡比马唑的文献中有肌病的个例报告。

　　讨论 

　　VigiBase中的病例报告表明可能存在甲巯咪唑与横纹肌溶解症相关的信号。19例病例中有13例甲巯咪唑是唯一的怀疑药物，其余6例存在其他疑似药物。

　　在病例7中，瑞舒伐他汀是共同的怀疑药物。众所周知，他汀类药物是导致横纹肌溶解症的原因，并且是非常可能的原因。该例患者使用瑞舒伐他汀9天后发病，停止使用瑞舒伐他汀后痊愈。这似乎比使用甲巯咪唑更能指示因果关系，患者是在使用甲巯咪唑6个月后出现反应，但减少甲巯咪唑剂量后同样也痊愈了。如下面所讨论的，甲巯咪唑与瑞舒伐他汀存在相互作用的可能性，但是瑞舒伐他汀比辛伐他汀参与细胞色素P450（CYP）相互作用的可能性更小。在病例20中，报告者怀疑辛伐他汀与甲巯咪唑间存在相互作用。甲巯咪唑已被证明是CYP3A4抑制剂，而已发表的病例报告显示了甲巯咪唑与红霉素间的相互作用，众所周知，后者由CYP3A4代谢，该酶的抑制可导致红霉素蓄积，从而发生毒性作用。在病例20中，甲巯咪唑可能抑制了辛伐他汀的代谢，并导致药物蓄积，从而使患者对横纹肌溶解症更易感。病例20的确切日期无法获知，但是由于横纹肌溶解症与甲巯咪唑相关，应该发生在甲巯咪唑开始使用后6天内。另一方面，该名患者已经使用了4个月的辛伐他汀，辛伐他汀单药或与甲巯咪唑的相互作用似乎是更可能的原因。在病例3和4中，丙硫氧嘧啶也是疑似药物，尽管无法获知日期来确定因果关系，但丙硫氧嘧啶产品信息中将肌病列为不良反应，且是可能性更大的原因。在病例15中，一个未知药物为共同怀疑药物，该药物的性质虽然未知，但是在甲巯咪唑停药后，仍被继续使用，而患者痊愈，所以甲巯咪唑似乎是更可能的原因。在病例17中，酮替芬也是怀疑药物，尽管无法获知日期来确定因果关系，但是酮替芬的产品信息中无任何肌肉作用的参考信息，没有理由怀疑其是更可能的原因。病例6报告了其他怀疑药物，包括丙硫氧嘧啶、阿普唑仑、比索洛尔、坎地沙坦、呋塞米、兰索拉唑、螺内酯和华法林。在此情况下，在横纹肌溶解症发作前5周，患者用丙硫氧嘧啶代替了甲巯咪唑，因此甲巯咪唑似乎不太可能是致病原因，而丙硫氧嘧啶则更有可能。其他7个药物的作用尚不明确，但似乎无一为可能的致病原因。

　　13例报告了不良反应发生时间，范围是2天至6个月，中位数约为2个月。这似乎又符合甲巯咪唑相关事件。

　　14例报告了横纹肌溶解症的结局。在12例报告痊愈的病例中，大概有7例停药、3例减低剂量、1例在出现反应前停药，另1例药品使用情况不明。在1例痊愈病例中，再激发后反应复发。观察到的10例病例停药或减低剂量后痊愈以及再激发后复发都强烈表明是药品导致的作用。

　　在文献中，1篇报道描述了横纹肌溶解症与甲巯咪唑相关。另外，还有1篇关于卡比马唑的报道中，3例患者在卡比马唑治疗期间发生横纹肌溶解症。众所周知，甲状腺功能减退可导致肌病和横纹肌溶解，甲巯咪唑引起甲状腺功能减退也成为一个可能的原因。但是，仅有2例病例报告了甲状腺功能减退的不良反应，所以这一推论似乎又不太成立。

　　有趣的是，19例患者中有16例为日本病例。但没有文献证据显示日本人群的甲巯咪唑代谢有所不同。日本病例比例较高可能与药品的使用情况有关。

　　结论 

　　总而言之，现有的19例使用甲巯咪唑相关的横纹肌溶解症报告似乎是一个信号。尽管19例报告中的6例有其他疑似药物，但甲巯咪唑似乎是最能解释此6例报告中的2例以及其他13例（甲巯咪唑是唯一的疑似药物）的原因。不良反应发生时间与药品导致作用的特征相符。12例患者中的10例停药或减量后痊愈或好转，该去激发结果也非常支持药物所致的因果关系。还有1例阳性再激发反应的报告。甲巯咪唑产品说明书中虽然提到肌痛是可能的不良反应，但却未提及横纹肌溶解症。在卡比马唑（体内转化为甲巯咪唑）文献中，有肌病的个例病例报告。在文献中，有1篇报道描述了横纹肌溶解症与甲巯咪唑相关，此外，还有1篇文献称在卡比马唑治疗期间出现3例横纹肌溶解症患者。

表1.VigiBase中横纹肌溶解症与甲巯咪唑相关的病例报告列表 

　　注：病例3和4为疑似重复病例。