药物警戒快讯第12期（总第176期）

 2017年12月28日发布

内容提要

澳大利亚提示伊布替尼的室性心动过速等风险

英国警示奎宁可致剂量依赖的QT间期延长风险

英国提示氯氮平潜在致命的肠梗阻等风险

英国提示异维A酸罕见的勃起功能障碍和性欲减退风险

澳大利亚提示伊布替尼的室性心动过速、

乙肝病毒再激活和机会性感染风险

澳大利亚治疗产品管理局（TGA）近期在《医药安全信息更新》上刊登了有关伊布替尼（Ibrutinib）可能导致室性心动过速、乙肝病毒再激活和机会性感染风险的信息，并提醒医务人员，该国的伊布替尼产品说明书已进行了相应修订。

伊布替尼（在澳商品名：Imbruvica）是一种选择性、共价性的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，在澳大利亚获批的适应症为套细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病（包括小淋巴细胞淋巴瘤）。TGA经评估认为，伊布替尼对于已获批适应症的获益仍大于风险。

1.室性心动过速

2017年的一项研究对伊布替尼上市后监测数据和有关临床试验中的病例报告进行了汇总，共发现11例用药后发生室性心动过速或室颤以及6例心源性猝死的患者。17例患者中，12例无心脏病史。

伊布替尼上市后已有52例室性心动过速的报告。现有证据尚不能明确该药在引发心律不齐、心跳骤停以及心源性猝死中起到了何种作用。但鉴于可能引起的严重后果，当患者出现下列室性心动过速的症状或体征时应暂时停药，包括：心悸、胸痛、呼吸困难、头晕或晕厥。重新用药前需进行全面的获益风险评估。

2.乙肝病毒再激活

一项基于临床试验数据和上市后病例报告的合并分析结果显示，8例使用伊布替尼后发生乙肝病毒再激活的患者中，伊布替尼与乙肝病毒再激活的关联性为“可能”或“很可能”。

患者用药后发生病毒再激活的时间长短不一，停药或暂时停药并给予抗乙肝病毒治疗后，大多数患者的乙肝病毒载量下降。部分患者联合使用了其他可能导致病毒再激活的化疗药物，因此在评估伊布替尼的作用时可能存在混杂。部分患者既往感染过乙肝病毒，部分患者的既往感染情况不清。截至目前，尚未出现因暴发性肝损伤导致肝移植的案例。报告的1例死亡患者在发生乙肝病毒再激活的同时，并发了累及肝、肺和脾的黑色素瘤转移。企业资助的临床试验中未包括乙肝病毒活动性感染者。伊布替尼在乙肝病毒再激活中所发挥的作用尚不明确。

开始使用伊布替尼前应先明确乙肝病毒感染情况。血清学检测提示既往有过乙肝病毒感染者，用药前应征询肝病专家的意见；对于乙肝病毒既往感染血清学检测阳性、且已经开始用药者，应定期监测其病毒感染情况以尽早发现可能的再激活。

3.机会性感染

既往曾在伊布替尼用药者中观察到感染病例（包括败血症，中性粒细胞缺乏败血症，细菌、病毒或真菌感染），部分患者因此入院治疗甚或死亡。

一项基于临床试验数据和上市后病例报告的合并分析结果显示，使用伊布替尼后发生侵袭性曲霉菌病的实际病例数，高于根据临床试验结果测算而得的预期值。本次分析共发现157例曲霉菌病的上市后报告，其中43例死亡。

另一项合并分析报告了44例使用伊布替尼后发生肺孢子虫肺炎（PJP）的患者，其中无死亡。在临床试验阶段，伊布替尼组和对照组的PJP发生率分别为0.53%、0.40%。

上市后报告的机会性感染病例中，大多数还同时具有其他可能导致机会性感染的因素，如使用类固醇、低丙球蛋白血症以及处于免疫抑制状态。对于这类患者，伊布替尼所起的作用有待继续监测。

鉴于机会性感染的死亡率较高，对于具有高危因素者，医务人员应考虑给予预防性用药。

1参考文献：Lampson BL,et al.Ventricular arrhythmias and sudden death in patients taking ibrutinib. Blood2017 129:2581-84.

（TGA网站）

英国警示奎宁可致剂量依赖的QT间期延长风险

英国药品与健康产品管理局（MHRA）11月24日发布消息，称奎宁具有剂量依赖的QT间期延长作用，具有QT间期延长风险因素的患者或有房室传导阻滞的患者应慎用。

奎宁对于QT间期的作用众所周知。2017年欧盟开展的例行评估建议应在所有含奎宁的药品说明书中包含剂量依赖的QT间期延长作用的警示。给易发生QT间期延长的患者处方时应慎用，如已患有心脏病或有电解质紊乱的患者，或者正在使用其他能延长QT间期药物（详情请参阅斯托克利的药物相互作用数据库，Stockley’s Drug Interactions）的患者。房室传导阻滞的患者应慎用奎宁，因为奎宁可以加重传导障碍。

奎宁主要是通过细胞色素P450的CYP3A4酶代谢。2017年评估的一项药代动力学研究1，报道了鲁米那或卡马西平与奎宁联合使用时，这些抗惊厥药物的血清水平会升高。尽管研究数据仅限于此项研究，但仍建议如果与奎宁联和使用应进行监测以获得毒性的相关证据。由于CYP3A4酶也介导很多其他药物的代谢，处方奎宁前应翻阅产品特征概要（SPC）中4.5项下的内容以了解相互作用的药品名单。

给医护人员的建议如下：

1. 应了解奎宁的剂量依赖的QT间期延长，给以下患者处方时应慎用：

l 具有易发生QT间期延长的病人，如已经患有心脏病或发生了电解质紊乱

l 正在使用其他可以导致QT间期延长的药物

l 具有房室传导阻滞

2. 如果奎宁与鲁米那或卡马西平联用，必须密切监测患者，因为这些抗惊厥药物的血清水平可能会升高并引起抗惊厥药物的毒性反应。

3. 和奎宁具有相互作用的所有药品名单以及潜在的不良反应信息请查阅奎宁的产品特征概要（SPC）。

1参考文献：Amabeoku GJ, et al.Pharmacokinetic interaction of single doses of quinine and carbamazepine,phenobarbitone and phenytoin in healthy volunteers. East Afr Med J 1993; 70:90-93.

（MHRA网站）

英国提示氯氮平潜在致命的机械性肠梗阻、

粪便嵌塞和麻痹性肠梗阻风险

氯氮平与不同程度的肠蠕动功能损害相关。这种损害既可导致很常见的便秘，也可导致非常罕见的机械性肠梗阻、粪便嵌塞和麻痹性肠梗阻。在一些情况下，引起的上述不良反应是致命的。这些不良反应是由氯氮平的抗胆碱能特性造成的。

在英国，从1993年8月3日到2017年9月11日，共收到370份氯氮平与胃肠道梗阻相关的黄卡报告。在此期间，也有135份球状硬便的氯氮平报告和86份麻痹性肠梗阻的氯氮平报告。

氯氮平与胃肠道不良反应相关的风险早已被确认。相关警告已经添加到药品的产品特性概要、患者信息活页及英国国家处方集中。然而，在2017年8月，一位验尸官调查死亡病例的事件引起英国药品和健康产品管理局（MHRA）的关注，即医务人员可能缺少对于氯氮平导致的假性肠梗阻或麻痹性肠梗阻及它们发病急的风险认知。

对医务人员的建议

l 氯氮平在麻痹性肠梗阻患者中禁用；

l 在处方氯氮平时，应对有便秘症状及以下风险的患者特殊关注：正在接受可引起便秘的药物治疗的患者（特别是那些有抗胆碱特性的药物，例如抗精神病药、抗抑郁药和抗帕金森病药物）；具有结肠疾病病史或有下腹部手术史；年龄60岁及以上。

l 建议患者如有便秘症状，应在服用下一剂量的氯氮平之前，立    即告知主管医生。

l 便秘症状尽早被识别和积极治疗是至关重要的。

l 参阅完整的产品特性概要以获取氯氮平相关警告的完整列表和建议。

（MHRA网站）

英国提示异维A酸罕见的勃起功能障碍和性欲减退风险

英国药品和健康产品管理局（MHRA）在2017年10月发布信息称，用于治疗严重痤疮的异维A酸口服制剂，目前收到数例性功能障碍的不良反应报告，主要表现为勃起功能障碍和性欲减退。

欧盟的一项例行审查显示，一些患者服用异维A酸后出现了性功能障碍的不良反应，主要包括勃起功能障碍和性欲减退。出现这种作用的机制可能与血浆中睾酮激素水平的降低有关。这项审查建议将性功能障碍包括勃起功能障碍和性欲减退加入产品说明书的不良反应项中。给患者的外包装说明书也应增加“可能存在勃起功能障碍以及降低性欲的问题”的不良反应描述。

1985年到2017年9月7日，英国收到了14例与异维A酸相关的性功能障碍病例报告（黄卡报告）。同时还收到了49例勃起功能障碍和射精障碍病例报告，以及23例性欲降低和减退报告。在过去的几年中，英国估计每年有3万病人使用异维A酸治疗。

医务人员须知：

l  医务人员应了解，口服治疗严重痤疮的药物异维A酸，会出现性功能障碍的不良反应，主要包括勃起功能障碍和性欲减退。

l  这些不良反应的准确发生率并不清楚，但根据英国服用异维A酸的人群数量，不良反应属罕见。

此外，应关注与异维A酸相关的罕见抑郁、抑郁加重、焦虑、攻击性倾向、情绪变化以及相关的精神病症状报告。也有自杀想法、自杀企图和自杀死亡的报告，但是非常罕见。

有抑郁病史的患者服用此药应特别注意，要密切监测患者的所有抑郁指征，如有必要应及时采取合适的治疗。中止异维A酸的治疗后，应对患者的精神和心理状态进行评估。

（MHRA网站）

以上全部内容均摘自国家药品不良反应监测中心网站