通用型CART引领抗***新革命

在很多人看来，***症与死亡几乎可以画上等号，“谈***色变”已成为现代人的普遍心理状态。   

从医学角度来讲，***症实质是一种慢性病。随着医学科技的发展，特别是精准医疗的不断成熟和抗***药品的不断出现，带***存活时间将会变得更长，生存质量也会随之提升，甚至存在被治愈的可能性。近两年在国际医学界盛行的“CAR-T疗法”就是针对***症所研发的新疗法。“我们希望通过这种创新性的疗法，改变我们对***症治疗的观点，并通过基因编辑技术来治疗此类疾病。”法国生物技术公司Cellectis的首席医学官Loan Hoang-Sayag博士说。   

2017年是CAR-T疗法不断突破的一年，诺华和Kite的CAR-T疗法获FDA批准上市，国内CFDA发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，CAR-T疗法临床被受理，治疗实体瘤迎来突破……   

在CAR-T技术不断突破，国内外政策越发明朗的时期，CAR-T研究面临最大的挑战是什么？它的出现于普通民众而言有什么意义？未来的发展前景如何？对此，记者特意前往西安桑尼赛尔生物医药有限公司采访了彭作翰博士。   

抗***之路 CAR-T   

异军突起    

不同于以往传统的手术、化疗及放疗等方式，细胞免疫治疗方法是通过对人体自身免疫系统，特别是其关键成员T细胞的改造，来提升对抗***的能力。其中，最具代表性的是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T），这也是最早在临床上显示出效果的细胞免疫治疗方法。特别是在B淋巴细胞白血病和淋巴瘤患者的临床疗效取得了突破性进展，使许多晚期的、复发性和难治性患者，重新获得完全缓解。   

彭作翰博士介绍，CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，在难治、复发的急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是“基因疗法”中的“先进医药产品”。“CAR”是一种分子修饰物，包含识别***抗原的抗体序列，使T淋巴细胞具有对***的靶向识别能力。即通过对人体的免疫细胞（T细胞）进行编辑，形成针对病原体的抗原。一旦T淋巴细胞被CAR修饰，就犹如装上卫星导航系统，能使其准确识别并消灭***细胞。   

作为世界上细胞免疫治疗的前沿技术，CAR-T疗法的研究由来已久。20世纪80年代晚期，以色列魏茨曼科学研究学院的化学家兼免疫学家齐利格伊萨哈(Zelig Eshhar)开发了第一种CAR-T细胞。1990年，伊萨哈来到美国国立卫生研究院(NIH)，与斯蒂芬罗森伯格(Steven Rosenberg)合作研究靶向人体黑素瘤的嵌合抗原受体。他们以一种模块设计的方式构建了CAR-T细胞，包括一种细胞外的特异性靶向***细胞的抗体，后来增加了一种能加强CAR-T细胞活动的胞内共刺激信号域，使T细胞能更快地增殖并杀死***细胞。基于这项工作，学术界和制药业的研究者开始针对模块设计中的每一个部分进行了开发和改进。   

据了解，当前CAR-T疗法存在两种研究模式：传统CAR-T疗法（自体移植）和通用型CAR-T疗法（异体移植）。传统的CAR-T疗法从患者体内提取免疫细胞T细胞，通过工程化插入嵌合抗原受体（CAR），使T细胞能够针对***细胞，再将T细胞输回到患者体内治疗***症，这一形式也被看做是“私人定制款治疗方式”。与传统方法?比，通用型CAR-T疗法则是从健康人群体内提取T细胞，经过基因编辑技术回输至患者体内。通用型CAR-T疗法可以以工业级的标准提前制备，并且不受患者自身T细胞质量的影响。   

目前包括诺华、Kite制药、Juno在内的CAR-T疗法第一梯队均以传统CAR-T疗法（自体CAR-T）研究为主，这一方式虽然效果明显，副作用小，但治疗方式的个体化特点也使其商业化进程变得复杂且价格昂贵。据悉，诺华自体治疗一疗程的费用高达300万人民币。因此，成本更低，针对范围更广的通用型CAR-T疗法的出现变得极为迫切。   

成立于2017年6月的西安桑尼赛尔生物医药有限公司，是一家基于前沿基因编辑技术，驾驭人体免疫细胞治疗***症的研发型公司。桑尼赛尔英文为“sunny cell”，寓意“阳光细胞”。通用型CAR-T疗法选取的细胞来自于健康人群，通过基因编辑技术，进而为大范围的患者提供治疗，正如阳光一般，普照大地，辐射大众，为人类健康带来福音。桑尼赛尔的出现填补了西安在CAR-T这一领域的空白。   

彭作翰博士介绍，通用型CAR-T的生产过程类似于工厂流水线的规模化生产，可以极大地降低成本，让更多的患者能够通过这种方式得到治疗。桑尼赛尔的目标是将治疗成本降为自体的十分之一，甚至更低。“我们希望能够提供一种价格实惠，效果明显的治疗方式，让病人能够负担起，并且得到确确实实的帮助。”他说。    

技术实力   

为发展保驾护航    

通用型CAR-T成本低，辐射范围广，理应被生物医药企业所青睐，但其在临床试验中存在的排异、感染及细胞因子释放综合征等其他隐患令许多企业望而却步。其中，细胞因子释放综合征是制约通用型CAR-T疗法研发进度的最重要因素。   

细胞因子是由免疫细胞(如单核、巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等)和某些非免疫细胞(内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等)经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质。细胞因子释放综合征是因CAR-T细胞在短时间内快速增殖， 清除较多***细胞而产生大量细胞因子从而引起的严重免疫反应。患者会出现低血压、高热、低蛋白血症等。   

谈及通用型CAR-T疗法在治疗过程中存在的临床隐患，彭作翰表示，桑尼赛尔的团队目前已研究出几项技术进行针对性解决。一是利用基因精确敲入技术，将目的基因放在精确的位置，使其能够更加有效地针对***细胞做出反应，极大提高疗效。他们利用该技术和基因编辑技术，采用循序渐进的治疗方式，解决了抗原逃逸问题，在避免大量释放细胞因子的同时，还能够实现CAR-T细胞的持久性存在，理论上降低了患者接受治疗后复发的可能性。   

其次，桑尼赛尔在克服排异反应方面拥有领先的技术。彭作翰在博士阶段就开始涉足基因编辑，在联合创办桑尼赛尔之前，曾在上海一家生物医药企业从事CAR-T相关的研发工作，并研究出克服排异反应的基因技术。同时，桑尼赛尔在对T细胞进行基因修饰的过程中，会在T细胞中植入安全开关，一旦患者出现病情紧急、副作用反应大等情况，可以立即激活细胞中的安全开关，终止细胞的工作。彭作翰说，“安全开关作为最后一道安全防线，是我们为患者提供的更加安全可靠的保障。”    

把握机遇 填补领域空白    

随着国内越来越多生物医药企业对CAR-T研发和投资力度的加大，以及政府的大力支持，对于CAR-T疗法，特别是通用型CAR-T未来的发展，彭作翰充满信心。   

从药物发展史看，在小分子药物方面，中国和美国的发展差距大约是90年，大分子药物相差了20-30年，但在类似CAR-T这样的第三种形态的基因与细胞药物上，中国有潜力追赶美国。当前，中国登记开展的CAR-T临床研究项目在数量上仅次于美国，国内创新的医药企业在CAR-T技术的研究上亦跻身于第一梯队，可以说中国和美国的研发几乎是同步的，甚至在异体CAR-T和实体瘤适应症的开发上还能更胜一筹。   

当前国外几大CAR-T领军企业在各种因素的影响下，纷纷放缓了发展速度，这给中国的众多CAR-T公司提供了绝佳的机遇。“我们想做的不仅是填补西安在CAR-T这一领域的空白，更重要的是为患者提供有效且能负担的细胞治疗药物。西安的生物医药相较于其他产业发展较为薄弱，但西安拥有众多高等院校、科研机构，人才和技术资源丰富，加之当前国内国际的发展形势，这对于我们的发展是难得的机遇。”彭作翰说。   

创业企业最大的价值是它的团队，桑尼赛尔拥有技术精湛的研发团队和产品生产、临床研究等一流人才，但由于细胞免疫治疗特别是CAR-T领域属于全新的药物形式，许多投资者对其不太了解，资金成为了困扰桑尼赛尔发展的最大问题。彭作翰希望投资人能看到通用CAR-T免疫疗法光明的未来，也希望能够和更多的医药企业建立合作，实现通用型CAR-T的批量化生产应用，共同为新医疗模式的开启和发展做出贡献。   

彭作翰表示，目前桑尼赛尔在治疗复发难治性B细胞恶性***如B细胞急性淋巴细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤等血液***领域取得了一定成效，未来将在这一领域继续拓展延伸。同时，也将加强对实体瘤领域的治疗研究，满足更多的患者的治疗需求。“期待有一天，***症可以像感冒一样被轻松治愈。”彭作翰说。