药品不良反应信息通报（第73期）关注睾酮药品的心血管事件风险

2017年1月5日 发布

编者按：

　　药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。《药品不良反应信息通报》面向社会公开发布，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起了积极作用。

　　《药品不良反应信息通报》国外信息版主要介绍有关国家药品监督管理部门发布的最新安全性信息，分析安全性信息发布的背景及相关技术资料，同时参考通报品种在我国临床使用情况，评估其在我国的效益/风险。发布《药品不良反应信息通报》国外信息版旨在让广大人民群众，尤其是医务工作者，全面了解和掌握最新药品不良反应监测信息，降低或避免严重不良反应的重复发生，从而为保障公众用药安全筑起一道有效屏障。

　　本期通报品种为睾酮药品，此类药品为外源性的类固醇激素，用于补充男性体内缺乏的睾酮。近年国外药政部门多次发布消息，提醒此类产品存在心血管风险。为使医务工作者、药品生产经营企业以及公众了解这类药品的安全性问题，降低用药风险，特通报此类品种。

关注睾酮药品的心血管事件风险

　　睾酮是维持男性生长发育和雄性特征的一种非常重要的激素。在性腺机能减退男性中，睾酮水平异常偏低，影响了正常的性发育。睾酮药品通过弥补体内缺乏的睾酮，有助于恢复男性正常的睾酮水平，以确保男性正常的性发育、成熟。

　　目前，我国上市的睾酮药品包括甲睾酮片、丙酸睾酮注射液、十一酸睾酮胶丸、十一酸睾酮注射液、十一酸睾酮软胶囊、睾酮贴剂等。其中甲睾酮片、丙酸睾酮注射液为《国家基本药物目录（2012年版）》品种。

　　一、国外监管部门发布的关于睾酮的安全性信息

　　2014年以来，美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）、加拿大卫生部等国外监管机构，相继发布了关于睾酮类药品的安全性信息，主要涉及到与心血管方面相关的可能风险。

　　FDA在2014年1月开始评估睾酮治疗与心血管风险之间的关联性，该评估以两项表明睾酮增加心血管风险的独立研究【1,2】为基础。2014年6月，FDA发布信息，要求在说明书警告和注意事项中加入静脉血栓风险；2015年3月，FDA发布了更新信息，认为使用睾酮产品发生卒中、心脏病发作和死亡的风险增高，要求睾酮制造商在产品说明书上详细说明适应症以及尚未在高龄所致睾酮水平降低的治疗中证实这些药物的获益和安全性，同时还要求在说明书不良反应项和注意事项中添加“服用睾酮的患者心脏病发作和卒中风险可能增加”的相关信息等。2016年10月，FDA再次发布消息，要求在说明书警告中以及药物滥用和依赖部分中加入新的信息，警示滥用睾酮药品所导致的严重不良反应，通常包括心脏病发作、心力衰竭、卒中、抑郁、敌对、攻击性、肝毒性和男性不育症等。

　　同样基于上述发表的两项研究，EMA在2014年4月开始对睾酮药品进行评估，关注对心脏的不良反应。2014年11月，EMA在欧盟范围内完成了对睾酮药品的评估，并得出结论：没有一致证据表明体内缺乏睾酮男性在使用睾酮类药品时可增加心脏问题风险，建议该类药物可继续用于其获准的适应症，并要求制药厂商更新说明书，修改警告和注意事项。

　　2014年7月，加拿大卫生部做出评估：使用睾酮药品可能与潜在危及生命的心血管危险相关。加拿大卫生部完成的一项安全性回顾研究发现，越来越多的证据提示应用睾酮替代药品可出现严重和可能危及生命的心脏和血管问题，如心脏病发作、卒中、肺或下肢血栓、心律失常或加重其程度。这些证据来源于已发布文献和国内外药品监管机构收集案例。加拿大卫生部要求制药厂商修订产品说明书以提示该风险。

　　二、关于睾酮药品的不良反应监测情况

　　1. 国内药品不良反应数据库情况

　　2004年1月1日至2016年5月31日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库检索到睾酮药品病例报告311例，其中严重报告28例，占比9.00%，无死亡病例。不良反应主要累及胃肠损害（20.86%）、皮肤及其***损害（17.01%）、全身性损害（10.43%）等。其中涉及到心血管系统损害病例报告数占总报告的5.47%，不良反应主要表现为心悸、高血压、心律失常、心力衰竭等。未收到国外关注的心脏病发作、脑卒中、静脉血栓等不良反应病例报告。

　　2. WHO药品不良反应数据库情况

　　以睾酮的英文名称“testosterone”检索WHO药品不良反应数据库，截止到2016年5月31日，共检索到睾酮药品的不良反应报告22135例，不良反应表现42987例次。主要累及系统为全身性损害、生殖系统损害、精神疾病等。主要不良反应表现为药物无效（2139例次）、睾酮降低（2095例次）、心肌梗塞（1727例次）、疼痛（1497例次）、脑卒中（1059例次）、注射部位反应（1009例次）、栓塞（997例次）、情绪不稳（997例次）、深静脉血栓形成（898例次）等。国外关注的心肌梗塞、脑卒中、静脉血栓等风险例次排名位居前列。

　　3．国内文献情况

　　检索中国知网文献数据库，涉及睾酮药品安全性文献43篇，不良反应主要表现为红细胞压积升高、血红蛋白升高、血清前列素特异抗原升高、痤疮、肝肾损害、肝功异常、下肢水肿、恶心、胃部不适、头晕、头痛、潮红、牙龈增生、体重增加、血压升高、多毛等。未发现心血管风险事件的报道。

　　三、建议

　　1.医务人员关注国外相关流行病学研究发现的睾酮药品的心脏病发作、卒中和死亡等风险；在治疗过程中加强睾酮激素水平的检测，如发现相关药品不良反应，请及时上报。

　　2.患者在使用睾酮药品过程中，当出现胸痛、呼吸急促或呼吸困难、身体部分或一侧虚弱、口齿不清等症状时，请立即就医。

　　3.药品生产企业应当加强不良反应监测，并及时将相关安全性信息传达给医务人员和患者。

　　参考文献

　　1.Vigen R, O"Donnell CI, Baron AE, et al. Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction, and stroke in men with low testosterone levels. JAMA. 2013;310(17):1829-1836.

2. Finkle WD, Greenland S, Ridgeway GK, Adams JL, Frasco MA, et al. (2014) Increased Risk of Non-Fatal Myocardial Infarction Following Testosterone Therapy Prescription in Men. PLoS ONE 9(1): e85805. doi:10.1371/journal.pone.0085805.