药物警戒快讯2019年第10期（总第198期）

　　药物警戒快讯

　　                     2019年10月24日

　　                第10期（总第198期）

　　内容提要

　　美国警示部分晚期肝病患者使用抗丙肝药Mavyret、Zepatier和Vosevi的罕见严重肝损伤风险

　　英国警示纳曲酮-安非他酮影响驾驶能力的风险

　　英国警示达雷妥尤单抗的乙肝病毒再激活风险

　　英国警示托珠单抗的罕见严重肝损伤风险

　　加拿大警示盐酸杜洛西汀增加产后出血的风险

　　日本警示纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的结核病及肠炎风险

　　日本警示纳武利尤单抗的垂体损伤风险

　　日本警示沃诺拉赞的严重皮肤疾病风险

　　美国警示部分晚期肝病患者使用抗丙肝药Mavyret、Zepatier和Vosevi的罕见严重肝损伤风险

　　2019年8月28日，美国食品药品管理局（FDA）发布了关于抗丙肝药物的肝损伤的药物安全声明。声明称FDA收到了中度至重度肝功能损害患者使用Mavyret（格卡瑞韦哌仑他韦片，商品名：艾诺全）、Zepatier（艾尔巴韦格拉瑞韦片，商品名：择必达）或Vosevi治疗慢性丙型肝炎导致罕见的肝功能恶化或肝衰竭的病例报告。上述药物均包含丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制剂，不能用于中度至重度肝功能不全患者。大多数患者停药后症状缓解或肝功能恶化得到改善。

　　上述药物对于肝功能正常或轻度损害的患者是安全有效的。在大多报告病例中，肝衰竭发生在中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B或C级）或具有其它严重肝病的体征和症状的患者中，这些患者本不应使用这些药物。某些情况下，尽管有证据表明基线血小板减少或门静脉内压力升高，但轻度肝功能损害（Child-Pugh A级）的患者未报告肝硬化或代偿性肝硬化。此外，一些病例既往还具有其它危险因素，例如肝***、酗酒或与严重肝病相关的内科疾病。这些因素可能会导致抗丙肝药物治疗期间肝功能的临床恶化或肝衰竭。在大多数情况下，肝衰竭或代偿失调通常在开始治疗的前4周内发生。

　　FDA在文献和不良事件报告系统中共识别了63例使用Zapatier、Mavyret和Vosevi治疗丙肝发生严重肝功能恶化（又称为肝代偿失调）的病例报告，其中Mavyret 46例，Zapatier 14例，Vosevi 3例。63例病例中，8例死亡，10例仅报告了高胆红素血症和黄疸，不伴随转氨酶升高或其它肝失代偿事件。绝大多数患者用药前为中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B和C级）。

　　63例病例中，13例无肝硬化，18例为代偿性肝硬化，21例为失代偿性肝硬化，11例基线肝功能不详。超过半数的病例在基线检查时被错误分类为没有肝硬化或轻度代偿性肝硬化（Child-Pugh A级），并伴有晚期肝病或存在危险因素的证据，如血小板减少、门脉高压和酗酒；或在接受治疗前患有已指示或可直接导致肝失代偿或肝衰竭进展的影响肝功能的严重疾病。出现肝脏相关事件或肝失代偿的中位时间为开始治疗后22天，从2天到16周不等。最常见的肝脏相关事件包括高胆红素血症（n=42）、黄疸（n=32）、腹水（n=27）和肝性脑病（n=12）。63例病例中，39例停药后症状消失或肝功生化检测值下降，2例重新开始治疗后症状复发。

　　FDA批准Mavyret、Zepatier和Vosevi用于治疗肝功能正常或轻度损害（Child-Pugh A级）的慢性丙肝。在肝硬化代偿期或轻度肝功能损害（Child-Pugh A级）患者中开展的临床试验表明其耐受性良好且有效性高。上述药物通过阻止HCV增殖来减少体内的病毒含量，可逐步从体内清除HCV病毒或治愈肝炎，从而阻止或减少HCV造成的肝脏损害。当遵循说明书适应症使用时，这些药物仍然是安全有效的。

　　对于已经患有严重肝脏疾病或存在危险因素（例如肝***或酗酒）的患者，密切监测尤为重要，上述因素可能导致临床肝功能恶化或治疗期间肝衰竭。出现疲劳、乏力、食欲不振、恶心和呕吐、眼睛或皮肤黄染、粪便颜色变浅等肝失代偿的症状或体征时应停药。既往有肝失代偿史的患者不应处方Mavyret和Zepatier；Vosevi仅用于之前其它HCV治疗失败者，除非获益大于肝损伤、肝衰竭或死亡的风险，否则不推荐用于有肝失代偿史的患者。

　　患者应了解上述药物的严重肝损伤风险是罕见的。但如果出现疲劳、乏力、食欲不振、恶心和呕吐、眼睛或皮肤黄染、粪便颜色变浅等可能的肝功能损害症状，应立即就医。如果具有肝功能损害或其它可能导致肝功能恶化的危险因素（例如酗酒史），应与医务人员沟通用药的获益和风险。未经与医务人员沟通请勿擅自停药，过早停止治疗可能导致疗效不足、从而使HCV复发，可能逐步导致严重的肝脏疾病和并发症，包括肝硬化、肝***和死亡。这些药物在肝功能正常或轻度损害的患者中使用广泛且安全有效。

　　FDA建议医务人员可以继续给肝功能正常或轻度损害（Child Pugh A级）的患者按说明书处方Mavyret、Zepatier或Vosevi。应评估患者基础肝病的严重程度，密切监测肝功能恶化的症状和体征，如肝酶升高、黄疸、腹水、脑病和静脉曲张出血，按照说明书提示进行肝功能实验室检查，出现肝失代偿症状或临床表现时停药。有任何肝失代偿史的患者均不应使用Mavyret和Zepatier。鼓励患者仔细阅读说明书以了解有关信息。

　　（美国食品药品管理局FDA网站）

　　英国警示纳曲酮-安非他酮影响驾驶能力的风险

　　2019年8月19日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布消息，提示医务人员应告知患者纳曲酮-安非他酮（商品名Mysimba）与头晕或嗜睡等不良反应相关，影响到驾驶、操作机器或执行危险工作的能力；患者如果怀疑以上能力可能受损则不要进行有关操作。

　　纳曲酮-安非他酮获批用于结合饮食和运动来控制成年人肥胖和至少患有一种体重相关疾病的超重成年人的体重控制。Mysimba在英国的使用率很低，通常只能通过私人医生才能获得。

　　给医务人员的建议

•  以上结果会对患者驾驶或操作机器造成一定危险，尤其是在治疗开始或者剂量逐步增量期间。

　　•  医务人员应确保患者或其护理人员能遵从每周一次的给药方案。

　　•  应告知有相关不良反应的患者，在不良反应消失前不要驾驶及操作机器。

　　医务人员给患者关于药品影响驾驶能力的建议

　　•  务必查看药品说明书中关于药品是如何影响到患者驾驶能力的相关内容。

　　•  因服用相关药品而导致驾驶能力受损时，驾驶是违法的。

　　•  如有以下影响驾驶能力的不良反应，如视力或注意力不集中，感到困倦、头晕或昏厥，或癫痫发作，请不要驾驶。

　　•  服药期间，如不了解药品的有关影响（尤其在刚开始服用或改变剂量后），不要驾驶、操作机器或执行危险工作。

　　•  如果担心发生不良反应，请告知医生和药师。

　　有关驾驶能力的加强警示

　　欧盟在累积数据评估中发现，嗜睡是纳曲酮-安非他酮的常见风险，意识丧失为罕见风险。基于不良反应数据，纳曲酮-安非他酮可能影响驾驶、操作机器或执行危险工作能力的风险已作为新的警示添加到产品说明书中。少数患者在驾驶时出现意识丧失，其中包括了一小部分世界范围内与道路交通事故相关的病例。截至目前，在英国收到的纳曲酮-安非他酮药品不良反应报告中，没有报告表明道路交通事故与此相关。

　　（英国药品和健康产品管理局MHRA网站）

　　英国警示达雷妥尤单抗的乙型肝炎病毒再激活风险

　　2019年8月1日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息，警示达雷妥尤单抗（商品名：兆珂）的乙型肝炎病毒再激活风险。

　　给医务人员的建议

　　•  已有多例使用达雷妥尤单抗出现乙肝病毒再激活的报告，全球范围内已有致死病例；

　　•  所有患者在接受达雷妥尤单抗治疗前均应筛查其乙肝病毒感染情况；已开始治疗、但血清学检测结果未知的患者同样应进行筛查；

　　•  血清学阳性的患者在接受达雷妥尤单抗治疗期间以及治疗结束后6个月以内，应监测其是否出现乙肝病毒再激活的临床表现和实验室检查结果；

　　•  建议血清学阳性的患者一旦出现提示乙肝病毒再激活的症状和体征应立即就医；

　　•  出现乙肝炎毒再激活的患者应停止使用达雷妥尤单抗的治疗，并与乙肝病毒感染治疗专家协商制定适当的治疗方法；病毒感染控制良好的患者在恢复用药前应咨询乙肝病毒感染治疗专家；

　　•  向黄卡系统报告所有可能与达雷妥尤单抗有关的疑似药品不良反应。

　　乙肝病毒再激活病例分析

　　欧盟在近期的一项全球数据累计分析中发现，接受达雷妥尤单抗治疗的患者中出现多例乙肝病毒再激活报告。

　　在多发性骨髓瘤临床试验中观察到6例乙肝病毒再激活病例。虽然大多数病例被认为是非严重的，但临床试验中已有致死病例报告。上市后也收到了此类报告。几乎所有此类病例都发生在达雷妥尤单抗治疗的前6个月期间。在某些病例中，使用抗病毒药物控制乙肝病毒激活后，恢复了达雷妥尤单抗治疗。

　　英国黄卡系统没有收到乙肝病毒再激活报告。但处方医生应对英国患者中的此风险保持警惕，所有患者在开始达雷妥尤单抗治疗前均需确认血清学情况。

　　乙肝病毒再激活风险因素

　　接受达雷妥尤单抗治疗的患者出现乙肝病毒再激活的风险因素包括：

　　•  接受过自体干细胞移植（ASCT）；

　　•  正在接受或此前接受过免疫抑制治疗。

　　居住在乙肝病毒感染高发地区或来自此类地区者也具有乙型肝炎血清学反应阳性的高风险。

　　由于多发性骨髓瘤患者本身存在免疫抑制状态，因此难以判断达雷妥尤单抗在乙肝病毒再激活中的作用。部分病例还并用了与病毒再激活有关的其它药品。但鉴于无法排除因果关联性，因此将更新达雷妥尤单抗的产品信息以反映这一新的安全性信息。

　　背景信息

　　达雷妥尤单抗在英国的获批适应症为：与硼替佐米、美法仑、强的松联合用于治疗不适合自体干细胞移植的新诊断为多发性骨髓瘤的成年患者；单独用于此前接受过蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂治疗的复发和难治性多发性骨髓瘤成年患者，患者在最近一次治疗中出现了疾病进展；与来那度胺和地塞米松联合，或与硼替佐米和地塞米松联合，用于治疗此前至少已接受过一种治疗的多发性骨髓瘤成年患者。

　　（英国药品和健康产品管理局MHRA网站）

　　英国警示托珠单抗的罕见严重肝损伤风险

　　2019年7月17日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息，警示已有报告使用托珠单抗（商品名：雅美罗）治疗出现严重肝损伤的病例，这些病例出现在开始治疗2周到使用5年以上。MHRA建议开始托珠单抗治疗之前，应先检查谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）的水平，并在治疗的前6个月每4-8周监测一次。

　　给医务人员的建议

　　•  托珠单抗用药患者中已出现罕见但严重的药物性肝损伤病例，包括急性肝衰竭和肝炎；有些病例需要肝移植。

　　•  如果患者出现疲劳、腹痛和黄疸等肝损伤的体征和症状，建议他们立即寻求医疗帮助。

　　•  在有风湿病适应症的患者中，在开始治疗时、治疗的前6个月中每4-8周以及此后每12周监测ALT和AST的水平。

　　•  在ALT或AST高于正常上限（ULN）1.5倍的患者中考虑开始治疗时应谨慎使用；对于ALT或AST高于ULN 5倍的患者，不建议开始治疗（见下文）。

　　•  如果发现肝酶异常，请参考建议的剂量调整方案，这一剂量调整方案与原处方信息相同、本次未做修改（见下文 ）。

　　•  向医生报告与托珠单抗有关的任何可疑不良反应，并向黄卡系统进行报告。

　　严重肝损伤病例评价

　　托珠单抗会引起暂时或间歇性的轻度至中度肝转氨酶升高，当与潜在的肝毒性药物（例如甲氨蝶呤）联合使用时，发生率会增加。欧盟最近的一项持续评价发现，在极少数情况下，托珠单抗治疗与严重的肝损伤有关。

　　对来自临床试验、非干预性研究、自发报告和公开文献的数据进行的评价确定了全球范围内的8例与托珠单抗相关的药物引起的肝损伤，包括急性肝衰竭、肝炎和黄疸。

　　在本次信息发布之时，全球的托珠单抗暴露量估计超过100万患者年。

　　病例报告详情

　　此类事件发生于开始托珠单抗治疗后2周至5年以上的患者中，中位潜伏期为98天。2例急性肝功能衰竭需要肝移植。

　　在1例患者中，托珠单抗治疗2周后观察到肝功能检测酶升高，并且在治疗开始后约6周诊断出药物导致的肝损伤。值得注意的是，该患者先前曾接受赛妥珠单抗治疗，查肝功能发现肝酶升高。

　　在其余病例中，有4例报告的不良反应发生时间约为3-4个月。在另一种情况下，患者开始托珠单抗治疗并在肝功能障碍症状发生之前约18个月，肝功能检查结果正常。1名患者在开始使用托珠单抗之前肝功能正常，然后在5年后的常规测试中发现肝功能酶升高，此最后一例病例没有报告肝酶升高的最初发生时间。

　　上述严重肝损伤病例是罕见的，在批准的适应症中，托珠单抗的获益仍大于风险。已发出致医务人员信函以提醒这一信息。

　　肝功能监测建议

　　对于类风湿关节炎、巨细胞动脉炎（GCA，giant cell arteritis），多发性幼年特发性关节炎（polyarticular juvenile idiopathic arthritis）和系统性幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis）的患者，接受托珠单抗治疗后的头6个月，应每4-8周监测ALT或AST，此后6个月每12周监测一次肝功能。

　　根据当前的说明书信息，在考虑对ALT或AST高于ULN1.5倍的患者应慎用托珠单抗治疗。ALT或AST水平高于ULN5倍的患者不建议使用托珠单抗治疗。

　　如果患者出现肝脏损伤的体征和症状，例如疲倦、腹痛或黄疸，建议患者立即寻求医疗帮助。

　　需注意，上述更新不适用于细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）的适应症。

　　肝酶异常时的剂量调整

　　肝酶异常引起的剂量调整与当前产品信息中建议的剂量调整相同，详见下表。

　　背景信息

　　托珠单抗是一种白介素抑制剂，适用于与甲氨蝶呤联合治疗类风湿性关节炎、成年患者的巨细胞动脉炎（仅皮下制剂）、多关节性幼年特发性关节炎（年龄在2岁及以上的患者）和全身性幼年特发性关节炎。

　　如果对甲氨蝶呤不耐受或不宜继续接受甲氨蝶呤治疗，可以单独使用托珠单抗。

　　托珠单抗还适用于治疗2岁及2岁以上患者的嵌合抗原受体T细胞诱导的严重或危及生命的细胞因子释放综合征（仅静脉内制剂）。

　　（英国药品和健康产品管理局MHRA网站）

　　加拿大警示盐酸度洛西汀增加产后出血的风险

　　近期，加拿大在盐酸度洛西汀（商品名：欣百达）产品专论的警告和预防措施以及患者用药信息部分增加了产后出血的风险。

　　给医务人员的提示

　　•  一项观察性研究评估了孕妇在怀孕期间接触度洛西汀的风险，结果显示，接触度洛西汀的妇女产后出血的风险增加。

　　•  在分娩前（妊娠最后30天）接触度洛西汀的妇女中，发生产后出血的风险为36/1000（95% CI：24.8-49.4），而在妊娠期间未接触度洛西汀的妇女中，发生产后出血的风险为23/1000（95% CI：23.1-23.4）（校正RR：1.53 [95% CI：1.08-2.18]）。

　　•  对于孕妇，只有在临近分娩且有足够证据证明用药对胎儿和母亲的潜在益处大于潜在风险时，才应考虑使用度洛西汀。

　　（加拿大卫生部Health Canada网站）

　　日本警示纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的结核病及肠炎风险

　　近期，日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）宣布纳武利尤单抗（商品名：欧狄沃）和帕博利珠单抗（商品名：可瑞达）的产品说明应进行修改，在不良反应项下增加结核病、肠炎的有关提示。

　　纳武利尤单抗和帕博利珠单抗是细胞程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂类抗***药，用于治疗恶性黑色素瘤、不可切除的晚期或复发性非小细胞性肺***、复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤等恶性***。

　　1. 结核病

　　在日本和其它国家均有使用PD-1抑制剂后发生结核病的病例报告。在此前的三个财政年度中，日本共收到14例相关病例报告，其中10例不能排除与怀疑用药的因果关联性。基于对当前已有证据的评估结果和专家咨询意见，MHLW/PMDA认为有必要修改产品说明。

　　2. 肠炎

　　在此前的三个财政年度中，日本共收到使用纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的患者中发生10例肠炎、35例肠穿孔、35例肠梗阻的报告。其中7例肠炎、8例肠穿孔、2例肠梗阻不能排除与怀疑用药的因果关联性。

　　结肠炎和严重腹泻此前已列为纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的已知不良反应。MHLW/PMDA基于对当前已有证据的评估结果认为，有必要进一步修改产品说明，提示肠炎风险。

　　（世界卫生组织WHO Pharmaceuticals Newsletter）

　　日本警示纳武利尤单抗的垂体损伤风险

　　近期，日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）宣布纳武利尤单抗（商品名：欧狄沃）的产品说明应进行修订，在不良反应项下加入与垂体损伤有关的内容，如垂体炎、垂体功能减退和促肾上腺皮质激素缺乏。

　　纳武利尤单抗的适应症包括恶性黑色素瘤、不可切除的晚期或复发性非小细胞性肺***、复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤。此外，纳武利尤单抗还用于在初次***症化疗后病情进展的、不可切除的晚期或复发性胃***。

　　在此前的三个财政年度中，日本共报告76例涉及脑垂体损害的病例。其中11例不能排除与怀疑用药的因果关联性。此外，还报告了2例患者死亡，其中1例不能排除与怀疑用药的因果关联性。

　　MHLW/PMDA建议应仔细监测患者，如果发现任何异常情况，应采取停药等适当措施。

　　（世界卫生组织WHO Pharmaceuticals Newsletter）

　　日本警示沃诺拉赞的严重皮肤疾病风险

　　近近期，日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）宣布含富马酸沃诺拉赞（商品名：Takecab、Vonosap、Vonopion）制剂的产品说明应进行修订，在不良反应项下增加有关中毒性表皮坏死松解症（TEN）、眼黏膜皮肤综合征（Stevens-Johnson综合征）和多形性红斑的有关提示。

　　沃诺拉赞用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎，并用于根除幽门螺杆菌的辅助治疗。

　　在此前的三个财政年度中，日本共报告76例涉及脑垂体损害的病例。其中11例不能排除与怀疑用药的因果关联性。此外，还报告了2例患者死亡，其中1例不能排除与怀疑用药的因果关联性。

　　在此前的三个财政年度中，日本共收到7例与沃诺拉赞使用相关的TEN病例报告，其中有1例死亡；共收到22例有关眼粘膜皮肤综合症的病例报告，无死亡报告；共收到75例有关多形性红斑的病例报告，无死亡报告。

　　（世界卫生组织WHO Pharmaceuticals Newsletter）