药物警戒快讯2022年第1期（总第225期）

       内容提要 
       英国警示老年患者在接受氟哌啶醇治疗谵妄时与神经和心脏相关的不良反应
       英国发布维奈克拉***溶解综合征风险的更新信息
       加拿大更新醋酸亮丙瑞林儿科患者假性脑瘤/特发性颅内高压的风险

                                         英国警示老年患者在接受氟哌啶醇治疗谵妄时与神经和心脏相关的不良反应
       2021年12月10日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布消息警示老年患者在接受氟哌啶醇治疗谵妄时，出现与神经和心脏相关的不良反应风险增加，提示应在尽可能短的时间内使用尽可能低剂量的氟哌啶醇，并应密切监测心脏和锥体外系不良反应。
       给医护人员的建议
       使用氟哌啶醇对虚弱的老年患者的谵妄进行紧急治疗时需要特别谨慎；
       仅当非药物干预无效且无禁忌症（包括帕金森病和路易体痴呆）时，才考虑使用氟哌啶醇治疗谵妄；
       在开始治疗之前，建议进行基线心电图 (ECG)监测，并纠正电解质紊乱；治疗期间应重复监测心脏功能和电解质；
       在尽可能短的时间内处方尽可能低的剂量，确保任何剂量递增都是渐进的，并经常复核；
       早期监测和观察所有锥体外系不良反应症状，例如急性肌张力障碍、帕金森综合征、迟发性运动障碍、静坐不能、唾液分泌过多和吞咽困难；
       在黄卡上报告与氟哌啶醇相关的疑似不良反应。
       对老年患者的谵妄使用氟哌啶醇治疗的回顾
       氟哌啶醇是第一代抗精神病药，获准用于治疗神经和精神疾病，包括非药物治疗失败时成人谵妄的紧急治疗。
       英国药品和健康产品管理局（MHRA ）收到了一位患者代表对使用氟哌啶醇紧急治疗谵妄的担忧。MHRA对在虚弱、老年患者的谵妄中使用氟哌啶醇治疗的安全性信息进行了审查。该审查包括来自黄卡计划的安全数据以及已发表的文献和当前的临床证据。MHRA向人用药物委员会的药物警戒专家咨询小组以及神经病学和精神病学专家寻求有关审查评估的建议，并提供了一份公开评估报告。
       该审查未发现任何与老年患者使用氟哌啶醇相关的新的安全性问题，并且不会对产品信息中的安全建议进行更改。然而，该评估发现氟哌啶醇在谵妄患者中的实际使用情况各不相同，并且与中枢神经系统的已知不良反应尤其相关。
       MHRA向医护人员，特别是氟哌啶醇的处方者发出此提醒，以强调在老年人中使用该药时需要特别小心。该建议与目前管理该人群谵妄的临床建议一致。
       治疗谵妄的临床建议
       谵妄或“急性精神错乱状态”是一种常见且复杂的疾病，在老年人中更常见。由于通常受多因素影响，新出现谵妄的老年人的诊断和治疗可能具有挑战性。
       临床指南建议对患者使用筛查工具进行审查。谵妄也可能与痴呆或其他如多药治疗或感染等诱发因素重叠，这在老年患者中尤其重要。虚弱（Frailty，英国NHS将其定义为“丧失恢复力，这意味着人们在身体或精神疾病、事故或其他压力事件后无法迅速恢复”）会进一步增加风险。
       临床指南建议将谵妄紧急治疗的药物干预保持在最低限度，一线使用非药物干预。但是，如果出现谵妄且这些方法失败并且患者感到痛苦，或对其或其周围人的安全存在风险时，则临床指导建议无禁忌症所谓患者建议使用低剂量、短期的氟哌啶醇进行治疗。
       可以在产品特性概要(SmPC)中找到完整的禁忌症。帕金森病和路易体痴呆患者禁用氟哌啶醇。应在相关临床医生指导下对这些患者进行护理。
       应参考临床指南，尤其是谵妄患者的给药和监测指南，如NICE谵妄指南、SIGN风险降低和谵妄管理指南、英国老年病学协会关于精神错乱和谵妄患者的指南。
       在新型冠状病毒 (COVID-19)大流行期间，氟哌啶醇也被用于治疗与 COVID-19 相关的谵妄。
       老年患者剂量建议的提醒
       老年患者可能具有较低的氟哌啶醇清除率和较长的消除半衰期。因此，建议对肝或肾功能不全的患者以及老年患者进行剂量调整。处方者应参考当地和国家处方指南，以及 SmPC中的剂量原则。
       首次给药应非常谨慎，尤其是老年人，应在尽可能短的时间内处方最低的有效剂量。任何剂量递增都应该是渐进的并经常复核。应进行定期审查，目的是尽快停止氟哌啶醇的治疗。
       对氟哌啶醇神经和心脏副作用的警示
       自 19*** 年至 2021 年 9 月 4 日，MHRA 共收到 1341 份黄卡报告，其中包含 3385 份与氟哌啶醇相关的疑似药物不良反应。其中，242 份报告与 60 岁或 60 岁以上的患者有关，大多数反应 (171份) 与神经系统的不良反应有关。
       老年患者可能特别容易受到氟哌啶醇的锥体外系副作用的影响，且可能很严重，应仔细监测并及时调查。锥体外系副作用可能包括急性肌张力障碍、帕金森综合征或迟发性运动障碍，每一种都可能损害患者的吞咽能力，其并发症可能是由于吸入咽喉部或胃内容物，最终导致吸入性肺炎。鼓励医护人员对老年患者药物治疗引起的吞咽困难进行早期监测和调查。
       氟哌啶醇还与QTc间期延长和室性心律失常有关。因此，已知QTc间期延长、先天性长QTc综合征和服用其他已知可延长QTc间期药物的患者禁用氟哌啶醇——SmPC的相互作用部分提供了示例。建议在治疗前进行心电图基线检查，特别是对于有心血管危险因素或有心血管疾病病史的患者。治疗期间应根据个体情况评估是否需要进一步进行心电图检查，并建议在治疗期间监测血压。
       已知接受氟哌啶醇治疗的老年人会发生与剂量相关的体位性低血压，可能会增加跌倒的风险。
       产品信息中列出的其他不良反应包括横纹肌溶解症和罕见的抗精神病药物恶性综合征，需要及时进行医疗干预。
       氟哌啶醇治疗谵妄的临床证据基础
       由于在实践和伦理方面的困难，该评估发现缺少氟哌啶醇治疗谵妄的随机对照试验，尤其是老年患者谵妄治疗的随机对照试验。然而，氟哌啶醇已在世界范围内广泛使用多年。
       当前关于谵妄治疗的临床指南依赖于抗精神病药处方领域的专家意见。需要对老年患者谵妄治疗相关的行为障碍进行进一步研究，目前的临床指南包括对开展更多研究的建议。
                                                                                                                                                 （英国药品和健康产品管理局MHRA网站）

                                                                        英国发布维奈克拉***溶解综合征风险的更新信息
       英国药品和健康产品管理局（MHRA）近期发布了有关维奈克拉（venetoclax, 商品名：唯可来Venclyxto）***溶解综合征（tumour lysis syndrome，TLS）风险的更新信息。主要内容为：维奈克拉用药患者中有TLS死亡报告，部分发生在使用剂量滴定方案（dose-titration schedule）最小剂量的慢性淋巴细胞性白血病患者中；所有维奈克拉用药患者均需严格遵守剂量滴定方案，并按照更新后的产品特性概要（SmPC）采取TLS风险最小化措施。
       给医务人员的建议：
       * TLS是维奈克拉的已知风险；目前已有死亡报告，部分死亡为单次用药20mg（剂量滴定方案中的最小剂量）的慢性淋巴细胞性白血病患者以及TLS风险为中低水平的患者；
       * 所有处方了维奈克拉的患者均应进行TLS风险评估，遵循有关采取适宜的预防措施（包括补水、抗高尿酸血症治疗）、开展实验室监测（包括血生化指标）、剂量滴定以及药物相互作用的指导原则；
       * 请参阅SmPC，了解维奈克拉用于不同适应症（慢性淋巴细胞性白血病、急性髓系白血病）时的TLS预防和处理建议；
       * 告知患者TLS风险、TLS风险控制措施、TLS症状，向患者提供患者用药信息（Patient Information Leaflet，PIL），慢性淋巴细胞性白血病患者还需提供患者卡（patient card）。
       建议医务人员提供给患者的信息：
       * 维奈克拉与一种名为***溶解综合征（TLS）的并发症有关。当***细胞破坏速度过快、释放大量人体盐（如尿酸、钾）进入血液时，就有可能发生TLS；
       * 开始服用维奈克拉的数天或数周内，随着剂量的增加可能出现TLS风险；
       * 遵医嘱足量饮水、经常进行血液检查、服用药物防止尿酸蓄积；
       * 慢性淋巴细胞性白血病患者随时携带医生提供的患者卡，并出示给所有参与诊治的医务人员；
       * TLS若不处理可能非常严重。如果发生PIL中列举的任何一项TLS症状，应停止服药并立即联系医生；
       * 务必阅读药品所附的PIL，如有任何疑虑，及时联系医生。
       维奈克拉***溶解综合征风险
       维奈克拉为B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂，在英国目前获批用于慢性淋巴细胞性白血病和急性髓系白血病的治疗。***溶解综合征（TLS）是维奈克拉的重要已知风险，在临床试验期间以及上市后均有TLS报告。TLS可引起包括肾衰竭在内的严重后果，重者需接受透析治疗、甚至导致死亡。应采取风险最小化措施以降低TLS风险。一旦怀疑发生TLS，需加以紧急救治。TLS风险的发生受多种因素的影响，包括合并症（尤其是肾功能降低）、***负荷以及脾肿大（慢性淋巴细胞性白血病）。
       维奈克拉获批时的SmPC和PIL中已经提示了TLS风险，但此前着重强调的是***负荷水平等危险因素。
       TLS特征
       维奈克拉可快速降低***负荷。因此，TLS风险发生在开始用药时以及剂量滴定阶段。TLS可导致血生化改变（高尿酸血症、高钾血症、高磷血症、低钙血症），有时会进展为临床毒性作用，包括肾功能不全、心律失常、癫痫、死亡（即临床TLS）。TLS有关的电解质改变早在首次用药的6到8小时内即有可能出现，且后续每次增加剂量时均可能发生，需要及时处理。应监测患者的血生化指标，及时处理异常情况。如出现PIL中列举出的任何TLS体征或症状，患者应停止服药并立即联系医生。
       风险评估
       上市后已收到慢性淋巴细胞性白血病用药患者中的TLS死亡报告，部分为单次用药20mg（用药起始阶段和剂量滴定阶段的最小剂量）的患者以及TLS风险为中低水平的患者。
       在欧盟的安全风险评估后，维奈克拉SmPC进行了更新，纳入了在单次用药20mg的患者中有TLS死亡事件报告的警示信息。“特殊警告和注意事项（Special warnings and precautions）”项进行了修订，强调所有用药患者均应评估TLS风险，以及维奈克拉治疗期间应进行充分的风险评估，评估时应考虑患者的合并症（尤其是肾功能降低）以及其他影响因素，例如脾肿大（慢性淋巴细胞性白血病）。
       所有患者均应采取适宜的TLS预防措施，包括补水、抗高尿酸血症治疗。SmPC“用量（posology）”项增加了若干表格，阐释不同***负荷水平的TLS风险最小化措施，并提供了用量调整的推荐方案。
       继2021年6月的致处方者信函后，还向医务人员发送了维奈克拉患者卡。每位正在使用维奈克拉的慢性淋巴细胞性白血病患者均将得到一张卡片，并建议他们随时携带、出示给所有参与诊治的医务人员。
急性髓系白血病用药患者中同样有TLS报告。SmPC中包括急性髓系白血病患者用药期间的TLS风险预防和降低建议。
       维奈克拉用药期间的TLS发生情况
       按照SmPC的描述，慢性淋巴细胞性白血病用药患者中，所有级别以及3级或以上TLS的发生率均为“常见”（可能影响十分之一的用药人群）。该数据来自临床试验。急性髓系白血病用药患者的TLS发生率为常见，3级或以上为“不常见”（可能影响百分之一的用药人群）。
       从获批到2021年10月6日，英国黄卡（Yellow Card）系统一共收到28份与维奈克拉使用有关的TLS疑似药品不良反应报告。在报告的适应症中，12份为慢性淋巴细胞性白血病，6份为急性髓系白血病。28份中有7份为死亡报告。有1份死亡报告为1名发生TLS和致死性心跳骤停的慢性淋巴细胞性白血病患者，报告者提及该名患者未采取剂量滴定方案。
                                                                                                                                          （英国药品和健康产品管理局MHRA网站）

                                                     加拿大更新醋酸亮丙瑞林儿科患者假性脑瘤/特发性颅内高压的风险
       加拿大卫生部于2021年12月的Health Product InfoWatch中发布消息，更新醋酸亮丙瑞林产品专论的警告和注意事项、不良反应（上市后药品不良反应）和患者用药信息小节，纳入儿科患者中假性脑瘤/特发性颅内高压风险。
       针对医务人员的关键信息：
       * 在接受醋酸亮丙瑞林的儿科患者中已有假性脑瘤（PTC）/特发性颅内高压报告。
       * 监测患者的PTC体征和症状，包括头痛、视乳头水肿、视力模糊、复视、视力丧失、眼后疼痛或眼球运动疼痛、耳鸣、头晕和恶心。
       * 将患者转诊至眼科专科医师以确认是否存在视乳头水肿。若确诊为PTC，则根据既定的治疗指南对患者进行治疗，并永久停用醋酸亮丙瑞林。
                                                                                                                                                      （加拿大Health Canada网站）

来源：国家药品监督管理局