药物警戒快讯2021年第8期（总第220期）

      内容提要

      美国删除他汀类药物孕妇禁用的警示信息但仍建议妊娠期停用他汀类药物

      EMA就维奈克拉在慢性淋巴细胞白血病患者中的***溶解综合征风险发布致医务人员函

      英国警示CDK4/6抑制剂可引起间质性肺病和肺炎

      加拿大提示妊娠20周以上使用非甾体抗炎药或可致未出生婴儿肾脏损害风险

      澳大利亚发布关于哌甲酯妊娠期间使用相关警示信息

美国删除他汀类药物孕妇禁用的警示信息但仍建议妊娠期停用他汀类药物

      2021年7月26日，美国食品药品管理局（FDA）要求取消对怀孕期间使用他汀类降脂药的最高级别警告；尽管发生了变化，但大多数患者在得知怀孕后仍应停止服用他汀类药物。FDA对所有可用数据进行了全面审查，并要求他汀类药物制造商对药品处方信息进行更新，包括更新所有处方药说明书中的怀孕和母乳喂养信息。

      患者服用他汀类药物时不应哺乳，因为药物可能会进入乳汁并对婴儿构成风险。大多数人可以暂时停用他汀类药物，直到母乳喂养结束。然而需要持续使用他汀类药物的患者，不应进行母乳喂养，可以使用婴儿配方奶粉或其他替代品。

      FDA要求修改整个他汀类药物处方信息中有关妊娠期使用的信息，这些修改包括取消在所有怀孕患者中使用这类药物的禁忌。禁忌项是 FDA 最高级别的警告，只有在该药物风险明显超过了任何可能的获益不允许使用时才会添加。因为在一小群非常高风险的孕妇中他汀类药物的获益包括可以预防严重或可能致命的事件，所以在所有孕妇中禁用这些药物是不合适的。

      FDA 预计取消禁忌症将使医务人员和患者能够就药品获益和风险做出个人决定，特别是对于那些心脏病发作或中风风险非常高的人，包括患有纯合性家族性高胆固醇血症的患者和以前曾有过心脏病发作或中风的患者。他汀类药物可安全用于未怀孕但可能怀孕的患者。

      FDA批准的在美国上市的他汀类药物包括阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀。

      FDA 审查了过去数十年来在孕妇中使用他汀类药物的病例系列和前瞻性及回顾性观察队列研究数据。多项大型、设计良好的对照观察性研究并未发现妊娠期使用他汀类药物与主要出生缺陷增加相关。最近的 2015 年医疗补助队列关联研究将1,152 名暴露于他汀类药物的孕妇与 886,996 名对照进行了对比，在对潜在混杂因素进行调整后，未发现在妊娠前三个月使用他汀类药物有显著的致畸作用。这项研究使用基于倾向评分的方法来控制产妇的年龄、糖尿病、高血压、肥胖症以及酒精和烟草使用情况，在控制混杂因素后，尤其是存在既往糖尿病的情况下，在怀孕前3个月使用他汀类药物组和未使用他汀类药物组之间先天性畸形的相对风险为1.07（95% 置信区间 (CI) 0.85 至 1.37）。在考虑混杂因素后，经评估任何器官特异性畸形都没有统计学上的显著增加。在大多数怀孕情况中，他汀类药物治疗是在怀孕前就开始的，并在确定怀孕前三个月的某个时间点停止。该研究的局限性包括依赖医生编码来定义是否存在畸形、缺乏对某些混杂因素（如体重指数）的控制、使用处方配药来验证是否使用他汀类药物，以及缺乏死胎的信息。

      已发表的孕妇使用他汀类药物的前瞻性和回顾性观察性队列研究数据显示，没有充分的证据证明存在与药物相关的流产风险。许多较早的研究没有报告或讨论流产率；然而，有三项研究在其分析中纳入了流产，并且在对混杂因素进行调整后并未发现风险增加。2009 年，McGrogan 等人报告了调整后的终止妊娠风险比为2.48（95% CI 1.65-3.73）。然而，这项研究没有区分选择性终止妊娠和流产，并且在一项针对怀孕期间接触禁忌药物孕妇的研究中，预计选择性终止妊娠的比率会增加。在一项针对孕妇服用他汀类药物的六项小型观察性研究的荟萃分析中，Zarek等人报告流产的风险比为1.35（95% CI 1.04-1.75）。然而，分析中包含的许多研究（包括 McGrogan 2009 年的研究）都较早，也没有控制那些已知的会增加流产风险的多个混杂因素。2017年，McGrogan 等人发表了一项回顾性队列研究，专门将胎儿流产作为主要研究结局，作者比较了281名服用他汀类药物的孕妇与 2,***3 名对照组，队列匹配了母亲的年龄、糖尿病、高血压和体重指数，并使用自由文本来帮助识别流产类型（即流产与选择性终止），他们发现他汀类药物暴露组的流产率为25%，而对照组为21%，调整后的风险比为1.***（95% CI 1.1-2.46）。尽管试图控制糖尿病的存在，但作者承认可能仍然存在一些混淆因素，因为该研究没有控制糖尿病的类型或严重程度，这会影响流产率。他们还认识到基于怀孕期间改变的行为模式，对吸烟和饮酒的遗留错误分类也可能存在。

FDA 还重新审查了他汀类药物开发项目的非临床数据。全部数据表明他汀类药物导致畸形或胚胎胎儿致死的可能性有限，并且在人类胚胎胎儿发育期间及产前和产后期间影响神经系统发育的可能性有限。

      给患者的信息

      * FDA 已要求他汀类降脂药制造商在当前的处方信息中删除最高级别的警示信息，即妊娠期患者不应使用他汀类药物。但大多数患者在得知自己怀孕后仍应停用他汀类药物。

      * 在服用他汀类药物时怀孕或疑似怀孕，请联系医务人员。医务人员会建议是否应该停止服用该药。

      * 如果没有怀孕但可能怀孕，此时使用他汀类药物是安全的。在知道自己怀孕之前服用他汀类药物，一般不太可能伤害到胎儿。

      * 正在哺乳或计划哺乳，请联系医务人员。不建议服用他汀类药物的患者进行母乳喂养。医务人员可以帮助确认母乳喂养还是需要继续服用药物将更有获益。如果需要持续他汀类药物治疗，可以使用婴儿配方奶粉和其他替代品。

      * 对于怀孕期间或哺乳期间使用的所有药物，请咨询医务人员。

      给医务人员的信息

      * FDA要求他汀类降脂药造商删除当前处方信息中包含的禁忌症，即删除他汀类药物不得用于妊娠期患者的信息。

      * 医务人员应停止对大多数怀孕患者他汀类药物的治疗。或者应考虑个体患者的持续治疗需求，尤其是妊娠期心血管事件风险非常高的患者，例如纯合性家族性高胆固醇血症患者或已确诊的心血管疾病患者。

      * 未怀孕但可能怀孕的患者使用他汀类药物是安全的。告知怀孕早期意外暴露他汀类药物的患者，这种情况不太可能对发育中的胎儿造成伤害。

      * 妊娠期一般不需要治疗高脂血症。动脉粥样硬化是一个慢性过程，妊娠期暂时停用降脂药物对大多数原发性高脂血症患者长期治疗的结局影响不大。

      * 目前没有确切的证据证明他汀类药物会导致流产。

      * 观察性研究未发现在调整潜在混杂因素后，妊娠期间使用他汀类药物会导致相关的出生缺陷增加。动物数据表明他汀类药物导致畸形的可能性有限，影响发育中的神经系统或导致胚胎胎儿死亡的可能性有限。然而，他汀类药物会减少胆固醇以及可能合成胆固醇的其他生物活性物质，因此，给孕妇服用他汀类药物可能会对胎儿造成伤害。请告知孕妇这种潜在风险。

      * 一些他汀类药物已被证明会经乳汁分泌，并且基于作用机制可能会对母乳喂养的婴儿造成伤害。

      * 建议可能怀孕的患者及时将已知或疑似怀孕的情况告知医务人员；如果患者正在母乳喂养或计划母乳喂养，要跟患者讨论是否需要暂停他汀类药物治疗。

（美国食品药品管理局FDA网站）

EMA就维奈克拉在慢性淋巴细胞白血病患者中的***溶解综合征风险发布致医务人员函

      欧洲药品管理局（EMA）网站近期发布了维奈克拉薄膜衣片（venetoclax film coated tablets, 商品名：Venclyxto）的致医务人员函，提醒医务人员维奈克拉在慢性淋巴细胞白血病患者（chronic lymphocytic leukaemia, CLL）中的***溶解综合征（tumour lysis syndrome, TLS）风险。该函件的主要信息如下：

      摘要

      * 在维奈克拉片用药患者中观察到了TLS死亡病例，其中甚至有使用剂量滴定方案（dose-titration schedule）的最小剂量的患者；

      * TLS是维奈克拉的已知风险；

      * 所有用药患者均需严格遵守产品特性概要（SmPC）中的剂量滴定方案和TLS风险最小化要求；

      * 所有处方医生均需向用药患者提供患者卡（patient card）。

      安全问题的背景信息

      维奈克拉是选择性的B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）蛋白抑制剂，可恢复***细胞的凋亡过程。维奈克拉可单独或与利妥昔单抗联合使用治疗既往接受过治疗的CLL成年患者，以及与奥妥珠单抗联合使用治疗此前未经治疗的CLL患者。

      使用维奈克拉可导致***负荷快速减少，因此对于所有CLL患者而言，在开始用药和剂量滴定阶段均可带来TLS风险。

      ***体积的快速缩小会导致代谢异常，有时会进展为临床毒性作用，包括肾功能不全、心律失常、癫痫和死亡（即临床TLS）。在上市后环境中，接受维奈托克治疗的CLL患者报告了TLS死亡病例。其中一些事件发生在接受单剂维奈克拉20mg（开始用药和剂量滴定阶段使用的最低剂量）的患者和TLS中低风险的患者中。

      已对SmPC进行修改以反映更新后的建议，强调所有CLL患者均需严格遵守 TLS风险最小化措施的重要性，无论其***负荷和其他TLS已知风险因素情况为何。

      为最小化CLL患者的TLS风险，处方医生应做到：

      * 评估患者的TLS风险水平特定性因素，包括合并症，特别是肾功能下降、***负荷和首次给药前的脾肿大；

      * 在首次给药前，对所有患者均进行预防性的水化和抗高尿酸血症治疗；

      * 监测血生化指标，开展***负荷分类评估；

      * 当血生化指标发生变化或出现提示与维奈克拉有关的TLS症状时，遵循推荐的用量调整方案和措施；

      * 为每位患者提供患者卡（患者卡将发放至处方医生）。卡片内容将包括补水的重要性和TLS的症状清单，并提醒患者如果出现这些症状应立即就医。

（欧洲药品管理局EMA网站）

英国警示CDK4/6抑制剂可引起间质性肺病和肺炎

      英国医药和健康产品管理局近期发布信息称，细胞周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂（CDK4/6抑制剂）阿贝西利（abemaciclib）、哌柏西利（palbociclib）、ribociclib可导致间质性肺病和肺炎，包括严重病例。接受CDK4/6抑制剂治疗的乳腺***患者出现间质性肺病和肺炎，也有一些死亡病例的报告。在欧盟对安全数据进行评估之后，这些药品的产品特征概要（SmPC）和患者信息卡（PIL）已经更新，包括对以上风险的警告。

      对医务人员的建议

      abemaciclib、palbociclib和ribociclib适用于某些局部晚期或转移性乳腺***（完整适应症见产品说明书）。已有使用这些药品导致间质性肺病和肺炎的病例报道，并有严重或致死病例。

      在门诊预约期间，询问患者有关间质性肺病和肺炎的肺部症状，如咳嗽或呼吸困难，并建议他们在症状出现时立即寻求帮助。

      参考SmPC特别是第4.2和第4.4节的建议，评估出现新的或恶化的呼吸道症状的患者，并根据事件的严重性考虑剂量中断、修改或中止。

      确保向患者提供PIL，以提供有关药品信息及说明患者应该注意的症状。

      医务人员向患者提供的建议

      如果服用CDK4/6抑制剂时出现新的或恶化的呼吸道症状，如咳嗽或呼吸急促，立即向医务人员咨询。

      已有服用这些药品患者的肺病（包括肺部炎症）报告，这些肺部疾病可能更严重或危及生命。

      务必阅读药品附带的信息卡，并与医务人员沟通交流。

      CDK4/6抑制剂

      CDK4/6抑制剂abemaciclib（商品名Verzenios)、palbociclib（商品名Ibrance)和ribociclib（商品名Kisqali)与芳香化酶抑制剂或氟维司坦联合用于治疗激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的局部晚期或转移性乳腺***。在绝经前或围绝经期妇女中，内分泌治疗应与促黄体生成激素释放激素（LHRH）激动剂联合使用。

（英国医药和健康产品管理局网站）

加拿大提示妊娠20周以上使用非甾体抗炎药或可致未出生婴儿肾脏损害风险

      2021年6月8日，加拿大卫生部（Health Canada）发布信息称，孕妇从怀孕大约20周或以后开始使用非甾体抗炎药（NSAIDs），可能会导致未出生婴儿罕见但严重的肾脏问题，并可能导致羊水过少和其他可能的并发症。

      加拿大卫生部已经完成了一项安全审查，确认从怀孕约20周或之后开始使用非甾体抗炎药，如乙酰水杨酸（阿司匹林）、布洛芬、萘普生、双氯芬酸和塞来昔布，可能会导致未出生婴儿罕见但严重的肾脏问题，并可能导致羊水过少和其他可能的并发症，例如在新生儿中引发肺发育受损和关节运动功能丧失（肢体挛缩）。

      根据上述研究发现，加拿大卫生部建议孕妇在怀孕大约20至28周期间不要使用非甾体抗炎药，除非主管她们的医务人员建议这样做。非甾体抗炎药的处方和非处方产品说明书标签将更新上述信息。

      如果医务人员认为患者在怀孕20至28周期间使用非甾体抗炎药是必要的，加拿大卫生部建议在最短的时间内使用最低的有效剂量，如果治疗时间超过48小时，可考虑通过超声监测羊水水平。这些建议不适用于低剂量(81毫克)阿司匹林的使用，儿童专用配方(即那些仅适用于12岁以下儿童) 或直接用于眼部给药的非甾体抗炎药。

      消费者建议

      *在怀孕20 - 28周时不要使用非甾体抗炎药，除非主管医务人员建议这样做。

      * 在怀孕最后3个月(即超过28周至妊娠结束)，使用非甾体抗炎药仍是禁忌(不得使用)。

      * 如果怀孕并使用过非甾体抗炎药，并且有健康问题，请咨询主管医务人员。

      * 向加拿大卫生部报告任何健康产品的副作用或投诉。

（加拿大卫生部Health Canada网站）

澳大利亚发布关于哌甲酯妊娠期间使用相关警示信息

      澳大利亚治疗产品管理局（TGA）近期发布消息，告知医务人员，已经把妊娠期间使用哌甲酯的新信息更新到产品信息（Product Information，PI）文件中。观察性研究中发现，与未使用过哌甲酯的孕妇相比，在妊娠前三个月接受哌甲酯治疗的孕妇，其胎儿心脏畸形发生率略有增加。因此，哌甲酯的妊娠期用药分类已从B3类改为D类，PI文件包括与出生缺陷和畸形有关的最新安全信息。

      哌甲酯是一种中枢神经系统兴奋剂。其作用机制尚不完全清楚，可能通过阻断突触前神经元对去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取，促进单胺类物质释放到神经元外空间而发挥作用。

      哌甲酯在澳大利亚以Ritalin（利他林）、Concerta和其他仿制药商标名销售。利他林有即释片（Ritalin10）和缓释胶囊（Ritalin LA）两种剂型，用于治疗注意缺陷多动障碍（ADHD）。Ritalin10也适用于治疗嗜睡症。Concerta是一种缓释片，适用于ADHD的治疗。利他林和Concerta的产品信息都已更新，已将这些新信息纳入其各自的“4.6生育、怀孕和哺乳”部分。

      澳大利亚的不良事件报告

      截至2021年6月4日，TGA未收到与哌甲酯相关的胎儿心脏畸形病例。然而世界卫生组织的全球个人病例安全报告数据库VigiBase已经收到了28份关于该不良事件的报告。

      医务人员信息

      除非经医生评估潜在获益大于可能风险，否则不应给育龄妇女处方哌甲酯。

（澳大利亚治疗产品管理局TGA网站）

来源：国家药品监督管理局