药物警戒快讯第3期（总第191期）

内容提要

美国警告非布司他心血管和全因死亡风险

加拿大建议含阿片类感冒咳嗽药禁用于18岁以下儿童和青少年 

加拿大警示去铁酮对儿童大脑和神经系统失调潜在风险 

英国警示卡比马唑先天性畸形风险 

英国警示卡比马唑急性胰腺炎风险 
欧盟和美国不建议软组织肉瘤新患者启用奥拉单抗治疗

美国警告非布司他心血管和全因死亡风险

2019年2月21日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，警告抗痛风药非布司他可能增加患者死亡的风险，并要求限制非布司他的使用。

FDA得出结论认为，与另一种痛风药别嘌醇相比，使用非布司他会增加死亡风险。这一结论是基于FDA对一项安全性临床试验结果的深入评估，该试验发现使用非布司他与心脏相关死亡以及全因死亡的风险增加有关。FDA已于2017年11月发布了安全性警示信息，此次是对该信息的更新。FDA正在更新药品说明书信息，要求增加黑框警告和新的患者用药指南；同时FDA还将限制非布司他的使用，即仅用于使用别嘌醇治疗无效或发生严重不良反应的患者。

FDA于2009年批准非布司他（商品名Uloric）用于成人痛风的治疗。痛风的发生是体内尿酸积聚，并导致一个或多个关节出现急性红肿和疼痛。非布司他通过降低血液中的尿酸水平而发挥作用。痛风是一种慢性疾病，在美国约有830万成年人受到该疾病影响。治疗痛风的药物数量有限，对这种疾病的治疗需求尚未满足。

在2009年批准非布司他上市时，FDA就要求在处方信息中包括了一个关于非布司他治疗患者可能发生心血管事件的警告和注意事项，并要求制造商武田制药公司进行一项大规模的上市后安全性临床试验。非布司他和别嘌醇在痛风和心血管疾病患者中的心血管安全性试验（CARES）是一项多中心、随机、双盲且以心血管事件为终点的试验，在6190名使用非布司他或别嘌醇治疗的痛风患者中进行。该临床试验在美国、加拿大和墨西哥开展，于2010年4月开始，2017年7月结束。主要终点是心血管不良事件（MACE）的复合终点：心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中和不稳定心绞痛伴紧急血运重建。次要终点包括MACE复合终点中的单因素心血管不良事件死亡和全因死亡。研究设计为非劣效性试验，非劣效性界值为1.3。结果表明，尽管研究符合预先规定的非劣效性界值，但心血管死亡显著增加（见下表）。此外，总体死亡率显著增加，主要是受心血管死亡率增加的影响。

FDA提醒患者，如果有心脏病或中风病史，应告知医生权衡使用非布司他获益与风险。在服用非布司他期间出现胸痛、呼吸急促、心跳过快或不规则、身体一侧麻木或虚弱、头晕、说话困难、突发性剧烈头痛等症状，应立即就医。未咨询医生前不要擅自停药，以免痛风症状恶化。FDA提醒医务人员，非布司他仅用于别嘌醇治疗失败或不耐受的患者，应告知患者注意其心血管风险，出现上述症状立即就医。

（美国FDA网站）

加拿大建议含阿片类感冒咳嗽药禁用于18岁以下儿童和青少年

2019年2月18日，在一项关于含阿片类感冒咳嗽药安全性评估之后，加拿大卫生部发布公告，建议加拿大18岁以下儿童和青少年不应使用含可待因、双氢可待因和去甲美沙酮的感冒咳嗽药。

在加拿大，3个阿片类药物被批准用于治疗感冒症状，包括可待因、双氢可待因和去甲美沙酮。可待因也被批准以非处方药的方式用于治疗感冒咳嗽症状的低剂量配方中。

加拿大卫生部经过安全性评估发现，支持含阿片类感冒咳嗽药在18岁以下儿童和青少年人群中的有效性证据有限。此外，虽然没有发现任何有利证据证明含阿片类感冒咳嗽药与儿童和青少年人群中阿片类物质使用障碍相关，该项评估确实发现早期使用阿片类药物可能是日后使用成瘾性物质的一个因素。考虑到缺少有效性的确凿证据和潜在的长期风险，加拿大卫生部正采取措施通知加拿大公民关于此类产品的风险，也正在要求生产企业更新此类产品的安全性信息，以纳入加拿大卫生部关于18岁以下儿童和青少年禁用的建议。

致家长和看护者信息

•   对于18岁以下儿童和青少年，向医务人员咨询关于含阿片类感冒咳嗽药的替代方案。

•   每次要阅读治疗药物标签和由药师和其他医务人员提供的任何安全性信息。

在加拿大儿童和青少年人群中，含阿片类感冒咳嗽药处方的使用量过去5年内一直在下降。在18岁以下儿童和青少年中，目前此类产品使用量仅占加拿大含阿片类感冒咳嗽药处方分发量的较小比例（4%）。

加拿大卫生部计划与“药品安全和有效性网络”协商，旨在研究在加拿大阿片类药物使用相关疾患、相关风险及含阿片类产品使用之间的关联性。加拿大卫生部将继续监测所有含阿片类产品的风险，同时也要求阿片类处方产品的生产企业提交在加拿大人群中***和监测风险的风险管理计划。考虑到还有其他含有低剂量可待因OTC类产品以及此类产品潜在的导致滥用风险，加拿大卫生部启动了一项在儿童和青少年中使用含可待因的非处方产品的评估，以决定在非处方产品中采取类似的管理措施是否是合适的。

（加拿大Health Canada网站）

加拿大警示去铁酮对儿童大脑和神经系统失调潜在风险

2019年2月25日，加拿大卫生部发布信息，警示儿童使用去铁酮存在潜在的大脑和神经系统失调风险。

去铁酮（商品名：奥贝安可）在加拿大批准用于去除机体内多余铁离子的处方药，这些铁离子是治疗地中海贫血综合症（一种造血系统的遗传学疾病）时由血液进入机体中的。去铁酮推荐用于其他去除铁离子治疗效果不充分时。去铁酮2016年7月在加拿大上市，仅可通过名为Ferriprox Assist的限制分发项目获得。

加拿大卫生部评估了儿童使用推荐剂量去铁酮的大脑和神经系统失调（如行走困难、运动失调）潜在风险。此次评估是由2例文献中报告引发的，这2篇报告报道了儿童服用去铁酮的这一风险。目前去铁酮的产品安全性信息已警示发现2例儿童在使用2.5倍推荐剂量的去铁酮治疗时出现类似的神经系统失调。

在评估过程中，加拿大卫生部尚未收到与儿童使用去铁酮相关的神经系统失调的加拿大病例。安全性评估发现2例儿童使用推荐剂量去铁酮神经系统失调的全球病例：1例病例使用去铁酮与神经系统失调存在相关性。另1例病例使用去铁酮可能与神经系统失调相关，但存在其他影响因素，如治疗情况、其他神经性或药物情况，这些因素也可能导致神经系统失调。2017年欧洲药品管理局（EMA）得出结论，儿童暴露在推荐剂量去铁酮时，存在神经系统失调风险，并将此风险纳入去铁酮的产品安全性信息中，但此风险未纳入美国的产品说明书中。

加拿大卫生部评估后认为，儿童使用去铁酮，不仅如产品安全性信息中提示的在高剂量下存在神经系统失调风险，在推荐剂量下也可能与神经系统失调存在关联。加拿大卫生部将通知生产企业更新去铁酮安全性信息中的警示语，用以警示使用推荐剂量去铁酮也监测到儿童神经系统失调病例。

（加拿大Health Canada网站）

英国警示卡比马唑先天性畸形风险

2019年2月18日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息，警示与使用卡比马唑相关的先天性畸形风险，并提醒育龄患者严格避孕。

卡比马唑用于治疗甲状腺功能亢进，包括甲状腺切除术的准备和放射性碘治疗前后的辅助治疗。在英国，通过英国国家医疗服务体系的全科医生开具的卡比马唑处方量每月约有4.5-5万个。卡比马唑是一种前药，能迅速代谢为活性代谢物甲硫咪唑，甲硫咪唑通过阻止甲状腺激素产生而发挥抗甲状腺作用。甲硫咪唑未在英国上市。

孕妇采用适当的甲状腺功能亢进治疗可以预防严重的母婴并发症。卡比马唑可以透过胎盘屏障，对胎儿造成伤害。欧盟对流行病学研究和病例报告的审查得出结论，有证据表明卡比马唑与先天性畸形的风险增加有关，尤其是在妊娠头三个月和高剂量用药时（每天服用卡比咪唑15毫克及以上）。报告的畸形包括先天性皮肤发育不全（部分皮肤缺失，通常局限于头部）、颅面畸形（后鼻孔闭锁、面部畸形）、腹壁和胃肠道缺陷（脐疝、食道闭锁、脐肠系膜导管异常）和室间隔缺损。

MHRA建议，育龄妇女在使用卡比马唑治疗期间应使用有效的避孕方法。药品说明书要求患者在认为自己可能怀孕或计划怀孕时，立即通知医生。怀孕期间卡比马唑只能在临床上有指征的情况下使用，患者必须经过严格的获益和风险评估，并且只能在最低有效剂量下使用，无需额外服用甲状腺激素。卡比马唑在以下情况下可以在孕期使用：在怀孕前不能对潜在疾病进行针对性治疗（如甲状腺切除术或放射性碘治疗），以及怀孕期间新发疾病或疾病复发的情况。如果怀孕期间使用卡比马唑，建议密切监测产妇、胎儿和新生儿。

（MHRA网站）

英国警示卡比马唑急性胰腺炎风险

2019年2月18日英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息，警示与卡比马唑相关的急性胰腺炎风险，并警示患者如果在使用卡比唑治疗期间发生急性胰腺炎，应立即永久停止该药的治疗。

卡比马唑用于治疗甲状腺功能亢进，包括甲状腺切除术的准备和放射性碘治疗前后的辅助治疗。通过英国国家医疗服务体系的全科医生开具的卡比马唑处方每月约有4.5-5万个。卡比咪唑是一种前药，能迅速代谢为活性代谢物甲硫咪唑。甲硫咪唑通过阻止甲状腺激素产生而发挥抗甲状腺作用，未在英国上市。

欧盟的一项评估发现与使用含卡比马唑和甲硫咪唑产品相关的急性胰腺炎的上市后报告。在英国，55年来没有收到与卡比马唑治疗相关的急性胰腺炎黄卡报告，但是在其他国家收到了少量报告。虽然目前对急性胰腺炎的发病机制并不十分了解，但患者再次暴露于卡比马唑后会导致急性胰腺炎复发，且发病时间缩短，表明了该药导致急性胰腺炎可能是一种免疫机制。

MHRA建议，患者治疗期间发生急性胰腺炎必须立即停用卡比马唑，并在评估患者获益和风险的基础上选择替代疗法。对于以前使用过卡比马唑或甲硫咪唑并发生急性胰腺炎的患者，必须避免再次暴露于卡比马唑，因为再次使用该药可能导致危及生命的急性胰腺炎复发，且发病时间缩短。含有卡比马唑的产品信息正在更新，以包括急性胰腺炎的风险。

（MHRA网站）

欧盟和美国不建议软组织肉瘤新患者启用奥拉单抗治疗

2019年1月23日和24日，欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品管理局（FDA）网站先后发布信息，不建议软组织肉瘤（STS）新患者启用奥拉单抗（Olaratumab，商品名Lartruvo）治疗。

EMA和FDA网站信息指出，Ⅲ期临床试验（ANNOUNCE研究）的初步结果显示，奥拉单抗不能有效延长STS患者的总生存期（OS），奥拉单抗的临床获益未得到确证，因此不建议新患者启用奥拉单抗治疗。对于目前正在使用奥拉单抗的患者，EMA建议如果患者从当前治疗中有所获益，医生可以考虑继续现有治疗；美国FDA则建议患者就是否继续使用奥拉单抗咨询医生。

2016年10月19日，美国FDA通过加速审评，批准奥拉单抗与多柔比星联合用于不能通过放射治疗和手术治愈、但组织学分型适宜使用蒽环类药物的STS。同年11月9日，EMA有条件批准奥拉单抗与多柔比星联合用于不能手术切除和放射治疗、既往未接受过多柔比星治疗的晚期STS。上述审评结论的主要支持性证据是一项纳入133名患者的随机、阳性对照Ⅱ期临床试验。在这项试验中，奥拉单抗与多柔比星联合用药组的中位OS为26.5个月（95% CI：20.9，31.7），多柔比星单独用药组的中位OS为14.7个月（95% CI：9.2，17.1），组间差异有统计学显著性。Ⅱ期临床试验样本量有限，美国FDA和欧盟EMA均要求企业开展更大规模的随机对照临床试验，以确证和进一步澄清奥拉单抗与多柔比星联合疗法对STS的临床获益。

ANNOUNCE研究是奥拉单抗生产企业（美国礼来）为进一步确证该药品的有效性和安全性而开展的Ⅲ期临床试验。该项研究已于近期完成，生产企业尚未披露全部结果。根据目前公布的初步数据，ANNOUNCE研究在总研究人群（HR：1.05；奥拉单抗+多柔比星组中位OS 20.4个月、安慰剂+多柔比星组中位OS 19.7个月）和平滑肌肉瘤亚组（HR：0.95；奥拉单抗+多柔比星组中位OS 21.6个月、安慰剂+多柔比星组中位OS 21.9个月）中均未达到OS的主要终点。此外，在总研究人群中，奥拉单抗与多柔比星联合用药组未显示出无进展生存期（PFS）的获益（HR：1.23；奥拉单抗+多柔比星组中位PFS 5.4个月，安慰剂+多柔比星组中位PFS 6.8个月），PFS是ANNOUNCE研究的次要终点之一。

EMA指出，ANNOUNCE研究没有发现新的奥拉单抗安全性问题，两组的安全性可比。美国FDA信息显示，Ⅱ期临床试验期间发现的最常见（≥20%）的不良反应包括：恶心、疲劳、中性粒细胞减少、肌肉骨骼疼痛、粘膜炎、脱发、呕吐、腹泻、食欲减退、腹痛、神经病变以及头痛，13%接受奥拉单抗治疗的患者出现了输液相关反应。

欧盟范围内约有1000余名患者正在接受奥拉单抗治疗，EMA将向可能处方奥拉单抗的医务人员发送信函，告知当前研究结果和治疗建议。美国FDA正在评估数据，并与生产企业共同研究适宜的后续措施。

（欧盟EMA网站、美国FDA网站）

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