了解人类对抗症的武器——抗药

***症防控是世界性难题。近年来，我国***症总体发病率和死亡率呈现逐年上升趋势，根据2018年最新***症登记年报显示，2015年，***症发病数392.9万，因***症死亡人数约233.8万。***症已成为严重威胁我国居民健康的重大公共卫生问题。

在人类与***症的斗争中，药物治疗是一个很重要的措施，有效的抗***药物，可以帮助患者获得更长的生存时间。我们现在有多少种抗***药?哪些***症有药可“抗”?抗***药是不是越贵越好?……近日，国家药监局邀请相关领域专家，为大家逐一详解抗***药知识。

问：抗***药有哪些种类?

　　答：目前全球各国已批准上市的抗***药物大约有130～150种。用这些药物配制成的各种抗***药物制剂大约有1300～1500种。按药物来源和作用机制分类，抗***药可分为：

　　传统细胞毒性药物，包括顺铂、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺和苯达莫司汀等;

　　分子靶向药，包括小分子靶向药甲磺酸伊马替尼、吉非替尼和安罗替尼等，大分子靶向药利妥昔单抗、曲妥珠单抗等;

　　抗***生物药，包括细胞来源的大分子靶向药，还包括发酵产生的抗***抗生素，如平阳霉素和博来霉素等;

　　以及不属于上述类型的其它类型，比如糖皮质激素、动植物提取的具有抗***活性的成分及单体(如曲贝替定)、嵌合抗原受体T淋巴细胞和溶瘤病毒等。

问：什么是靶向药?

　　答：靶向药是具有明确的作用机制、并且该机制对***细胞和正常细胞具有较好的区分度的药物，通常靶向药需要选择特定患者给药。

　　比如经典抗***药甲磺酸伊马替尼(格列卫)，对费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病(以下简称“慢粒”)有效，对费城染色体阴性的慢粒病则无效;吉非替尼对表皮生长因子受体敏感突变的肺***有效，对野生型突变的肺***则无效。

　　现在全球热门的PD-1抑制剂，是通过与T细胞的PD-1受体特异性结合以解除***的细胞免疫抑制作用，通过激活细胞免疫清除***。它在一些***中不需要选择患者;一些***中需要以***PD-L1的表达水平或基因微卫星不稳定性来选择治疗患者，它也是靶向药。

　　目前国内已有多种靶向药上市，适应症包括肺***、肝细胞***、胃***和乳腺***等实体瘤，以及粒细胞白血病等血液***。

问：为什么很多抗***药都要从外国进口?

　　答：欧美有大量的跨国制药企业，在抗***药领域深耕多年，具有强大的基础研究和临床转化能力，能够更早发现一些新的抗***机制和靶点，在某些***或某一类抗***药品上取得了巨大优势。

　　我国制药工业起步较晚，大部分制药企业以仿制药为主，现在越来越多的国内药企开始立足创新，也出现了不少聚焦于新药研发的初创企业，研发实力大幅提升。

　　然而，新药研发绕不过一般规律，即：一个成功上市的新药，自立项至上市通常需要经历8～10年，最快也要5～6年，所以我们还需要时间积累。随着国内企业的创新药研发越来越快、越来越多、越来越好，我国对优秀进口抗***药的依赖也将逐渐减少。

问：我国已上市的创新抗***药有哪些?

　　答：在进口药领域，近年欧美获批的抗***创新药，大部分都已在我国获批，获批的间隔也一再缩短，以满足***症患者的需求。比如在肺***治疗领域，首个克服靶向治疗耐药的奥希替尼(AZD9291)，美国于2015年底批准，我国在2017年初批准，相差17个月;与已上市靶向药物对比取得了生存获益的达可替尼，美国在2018年10月批准，我国在今年6月批准，基本实现了同步批准。在火热的免疫治疗(PD-1/PD-L1)领域，著名的O药(纳武利尤单抗注射液)和K药(帕博利珠单抗注射液)都已在我国批准，A药(安替利珠单抗注射液)和D药(度伐利尤单抗)已在审评……这些已上市的创新抗***药物基本覆盖欧美创新药物的大部分类型。

　　在PD-1/PD-L1领域，我国还有一些拥有自主知识产权的创新药陆续获批上市，为公众用药提供了更多选择。

问：经常听说PD-1/PD-L1、CAR-T，它们在对抗***症时有什么优势?

　　答：PD-1/PD-L1和CAR-T和传统抗***治疗在疗效和安全性方面存在较大的差别：

　　PD-1/PD-L1通过解除***对细胞免疫的抑制作用，激活人体T细胞发挥抗***作用，它的有效性主要体现在恶性实体瘤，在多种恶性实体瘤中均证实有效，但总体在非选择人群的有效率只有20%左右，部分实体瘤如霍奇金淋巴瘤的有效率很高;在部分***比如胃***和胰腺***，还未证实有效;在另一些明确的实体瘤比如肺***和结直肠***中，它的疗效与***PD-L1的表达或其它疗效预测标志物有关。

　　在安全性方面，因为PD-1/PD-L1的机制是激活机体对***的细胞免疫，它的总体安全性优于传统的细胞毒性药物，甚至优于一些小分子靶向药;但它激活免疫的机制也可能带来免疫相关不良反应，如免疫性肠炎、免疫性肺炎和免疫性肾炎，部分免疫不良反应如免疫性心肌炎的发生率低，但严重性高，也是需要医生和患者在用药过程中警惕的。

　　CAR-T全称是嵌合抗原受体T淋巴细胞，是人体T细胞在体外经过基因改造后回输进入体内，可以识别和清除特定的细胞。目前已有两个特异性识别CD-19阳性细胞的CAR-T药物在国外完成临床试验，并被欧美日等国家批准用于治疗儿童晚期急性B细胞淋巴细胞白血病(B-ALL)和晚期成人***细胞淋巴瘤。CAR-T细胞是全新的细胞免疫治疗方法，在给患者带来全新治疗机会的同时，在治疗过程中可能出现多种不良反应，需要医生、患者和家属高度关注。

问：怎样看待抗***药的副作用?

　　答：中国有句俗话，“是药三分毒”。有的抗***药本身就是从有毒的化学物质中发现，比如用于治疗白血病的药物氮芥，最早就是化学武器。

　　但即便是副作用较强的传统化疗药，临床也有有效方法来预防和改善症状，比如止吐药可以预防化疗引起的恶心呕吐，升白药物可以预防化疗导致的白细胞降低和继发的感染等。

　　现在新的靶向药抗***药对***细胞的靶向性很高，较传统化疗药的不良反应已显著降低，而且很多抗***药都要在医院使用，总体副作用是可控的。

问：抗***药是不是很贵?

　　答：抗***药的价格由多种因素决定，主要包括研发、生产和销售成本。　　抗***创新药的确很贵，源于它的高研发成本。

　　一个抗***药在做临床试验前，要经过大量研究来论证药物的抗***机制是否可行，确定先导化合物结构，对化合物结构进行修饰和筛选，并进行动物的体内外研究进行概念验证，最终选择最优结构分子进入人体试验阶段，在进入临床试验前有的企业会筛选几万至上百万的化合物，这需要成本。

　　获得工艺质量基本稳定的药物开展试验，需要投入药学开发成本。

　　最大的成本和不确定性来自临床试验，需要投入几年时间和数以亿计资金的临床研发运营成本，还存在很高的失败率。

　　可以说，获批上市的抗***新药都是千军万马过独木桥——部分药物有效性没能确证，部分药物存在一定疗效但安全性存在问题，不能证实优于现有治疗或与现有治疗相当。而这些研发失败的药物，成本也会加在最终上市的新药上。因此，较低的研发成功率和高研发成本是抗***创新药贵的因素。

　　绝大部分仿制抗***药仅需做临床研究，研发成本大大降低，且一个品种市场上通常有多家企业进行仿制，仿制药的价格会远低于创新药。以慢性髓性白血病治疗的一线用药甲磺酸伊马替尼(格列卫)为例：2002年“格列卫”进入中国时，定价为23500元/盒，一名患者一年的药物费用超过28万元;2018年，经医保谈判后，每盒价格降至1万元出头;2013年，国内药企生产的仿制药甲磺酸伊马替尼(昕维)上市并于2018年通过仿制药一致性评价，每盒价格不及“格列卫”的1/9，切实降低了患者的药费负担。

问：国产仿制抗***药的疗效和进口原研药一样吗?

　　答：是的，最终通过审评审批获得上市许可的仿制药，是与进口原研药在质量和疗效方面均具有一致性的，是可以在临床上替代原研药使用的。我国从政策保障和科学性等多层面保障仿制药与原研药的临床可替代。

　　政策保障上，2015年8月，***发布的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔2015〕44号)指出，要提高药品审批标准，将仿制药由此前的“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”，仿制药审评审批要以原研药品作为参比制剂，确保新批准的仿制药质量和疗效与原研药品一致，该文件同时指出对于已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则分期分批进行一致性评价。2016年3月，***发布的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》(国办发〔2016〕8号)指出，化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展质量和疗效一致性评价。2018年4月，***发布的《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》(国办发〔2018〕20号)再次指出加快推进仿制药质量和疗效一致性评价工作，仿制药按与原研药质量和疗效一致的原则受理和审评审批，促进仿制药替代使用。

　　科学性方面，首先针对参比制剂工作，我国成立专项工作组，通过严格的工作程序，经过专家会讨论，严格执行参比制剂的遴选、确认和公开发布工作，以此达到仿制药“仿制标杆”的唯一性、高标准，从而保障以此标杆进行仿制研究的仿制药获批上市后可以与参比制剂(原研药)质量和疗效一致。其次是技术审评标准方面，我国目前无论用于新批仿制药上市的审评评价标准还是用于仿制药一致性评价的审评评价标准，均与美国和欧盟等先进监管机构的国际标准基本一致，药审中心技术审评人员均坚持以“最严格的标准”开展技术审评工作。

　　综上可见，无论是新批仿制药还是通过仿制药质量和疗效一致性评价的仿制药，均是在国家强有力的全面政策保障下和“最严格的科学标准”下通过审评审批的，均可在质量和疗效上达到与原研药一致，最终实现临床可替代原研药。

问：抗***药是越新越好、越贵越好吗?

　　答：抗***药并不是越新越好，格列卫已经上市20年了，但它在慢粒等疾病中仍具有不可替代的作用，而它的仿制药也已在中国上市并有了通过一致性评价的品种，价格已大大降低。

　　抗***药也不是越贵越好，医生要根据患者罹患***的具体分类、分期、特定基因或蛋白的检测结果，以及既往接受过哪些治疗和对治疗的反应，综合选择最适合患者的治疗手段。患者在最终选择有限的情况下，就要根据经济情况选择能够承受的抗***药。***治疗也讲究性价比，在有限的费用下争取得到更好的治疗效果，这是医生、患者和药监人员的共同目标。