揭秘新冠疫苗动物试验做到啥程度才能上临床

       据科技部宣布，目前我国部分疫苗品种已进入动物试验阶段，预计最快的疫苗将于4月下旬左右申报临床试验。

　　万众期待的疫苗背后，正在紧锣密鼓开展的动物试验是什么样的？动物试验做到什么程度，才能上人体临床试验呢？

　　《中国科学报》专访钟南山院士团队成员——广州医科大学呼吸疾病国家重点实验室王健教授和汤海洋教授，谈谈有关疫苗研发动物试验的那些事儿。

　　《中国科学报》：目前我国部分疫苗品种已进入动物试验阶段。但新冠肺炎作为一种新发传染病，能在短时间内找到理想的动物模型吗？

　　▲ 王健：

　　现实中没有一种动物模型能完全复制人类疾病的真实情况。特别对这种新爆发的疫情，是没有一个单一的理想动物模型的。

　　但好在我们可以根据研究目的的不同，选择不同的动物模型。

　　例如，要研究新冠肺炎的致病机理或发病机制，我们优先考虑动物模型的“表面效度”。也就是选择可以表现出跟人类疾病相似症状和特征的动物模型。

　　要做药物和疫苗研发，就优先考虑动物模型的“预测效度”，只要在动物模型的组织中，病毒能够复制达到一定水平的病毒滴度，并且病毒滴度与疾病的严重程度相关就可以了。

　　▲ 汤海洋：

　　模拟人类疾病的动物模型不仅为研究疾病的发病机制提供了有力的研究工具，同时也为疫苗的开发和治疗药物的筛选提供了良好的实验平台。

　　但任何动物模型（包括鼠和猴）的应用都需要针对病毒感染进行很好的表征，包括病毒感染途径、病毒复制、动物个体特征(年龄、性别等)对病毒感染的影响，以及感染动物的临床体征、发病率、致死率，还有组织病理学特征等。

　　因此，短时间内不会出现理想的动物模型。如果疫苗或者抗体在动物试验中能预防或显著降低病毒的复制水平，就可以作为疗效证据，申请进一步开展临床试验和免疫预防评估。

　　《中国科学报》：目前哪些动物模型适用于新冠肺炎的研究？

　　▲ 王健：

　　借鉴对SARS-CoV的研究经验，目前以鼠、猴作为动物模型居多，其他模型的研究数据还远不足以支持考虑用在COVID-19的疫苗研发和药效评估上。

　　在SARS-CoV的疫苗和抗病毒药物研究中，常用的啮齿类动物有小鼠、仓鼠，非人灵长类有食蟹猴、恒河猴等。借鉴过往经验，这些动物可能是此次新型冠状病毒研究较适合的动物模型。

　　▲ 汤海洋：

　　近交系啮齿类动物模型的优势在于，重复性好、标准化程度高。在对SARS-CoV的研究中，小鼠模型就有BALB/C、C57BL/6、129SvEv、STA1基因敲除小鼠和hACE2转基因小鼠等。这些小鼠模型支持病毒的复制，有的还表现出一定程度的肺炎症状。

　　还有研究发现，仓鼠模型中表现出了很高的SARS-CoV复制水平，并且能发展成肺炎症状，在呼吸道表现较长时间的病毒脱落并能扩散到肝脏、脾脏等，因此仓鼠很有可能也适用于新型冠状病毒疫苗和药物的免疫预防和治疗研究。

　　非人灵长类动物模型的优势则在于，解剖生理、组织器官功能以及免疫应答反应等性状与人类非常接近。但受可用于研究的免疫反应试剂的限制，人们目前更多采用恒河猴和食蟹猴。

　　《中国科学报》：目前国内已有单位开展了非人灵长类动物模型的试验研究，情况怎么样？

　　▲ 王健：

　　在动物模型建立过程中，条件允许的情况下应尽量选择与人相似，进化程度高的动物作为模型。非人灵长类动物因为解剖生理、组织器官功能以及免疫应答反应等性状与人类非常接近，从而是生物医学研究中的理想的动物模型。

　　国内外已有研究表明SARS-CoV或MERS-CoV能够感染恒河猴、食蟹猴、狨猴、非洲绿猴、猕猴等非人灵长类动物，并展现出不同程度的临床症状。

　　▲ 汤海洋：

　　根据目前报道来看，灵长类动物支持新型冠状病毒的复制，也表现出一定程度的跟人类相似的疾病特征。

　　但值得注意的是，这些大动物模型普遍存在个体差异大，结果重复性比较差，样本数比较小的问题。无论采用哪种模型，用于临床前研究的动物数量必须足够大，以反映动物个体之间的差异，一只或者几只动物样本是远远不够的。

　　因此，鉴于实验的成本和研究数据的可靠性，我们不用片面地追求使用非人灵长类动物模型。

　　《中国科学报》：动物实验做到什么程度，才能进入人体临床试验？

　　▲ 王健：

　　根据美国FDA“动物法则”，通过一个以上动物种属或者充分认可的一种动物模型，能提供以下明确的结果：明确的疾病病理机制；疫苗和药物的作用与生效机制；明确与临床获益相关；明确疫苗和药物与临床获益相关；动物的药效和药代动力学数据足够推算出人体的安全有效剂量……

　　值得注意的是，鉴于新冠肺炎对老年人群或者有其他慢性病人威胁更大，因此在年轻动物模型中筛选的药物或者疫苗可能会误导研究结果。需要注意动物模型的年龄结构等因素。

　　▲ 汤海洋：

　　疫苗产品设计出来，都需要在动物模型上进行有效性、安全性评价，获得足够的数据支持才能申请进一步开展临床试验。

　　这个时候，动物免疫反应相关的保护作用（包括提高存活率以及减少发病率等），外推到人能够达到相同免疫反应水平时所预期的保护效力，人们可以根据动物试验结果选择合适的临床有效剂量。

　　《中国科学报》：在特殊时期，相关程序可否有所简化？

　　▲ 王健：

　　根据“动物法则”的附加要求，在疫情或者生物灾害事件爆发时，可以制订切实可行的临床有效性实验研究方案，开展人体有效性临床试验和免疫原性研究。

　　因此，特殊时期，相关程序可以简化！但必须是在保证临床受试者安全性的前提下，并且要经过充分的方案讨论及严谨的临床伦理评估。

　　《中国科学报》：那是不是说我们可以走捷径了呢？

　　▲ 汤海洋：

　　恰恰相反，我们要警惕“走捷径”的想法。

　　相关程序的简化对研究人员提出了更高的能力要求，必须尽量避免程序简化导致的临床前研究不足，从而引起疗效和安全性方面的重大问题。

　　《中国科学报》：还有什么是您想强调的？

　　▲ 王健：

　　合作的重要性和确保生物安全。

　　疫苗研发绝不仅仅是基础科研人员的事，还需要病理学家、免疫学家、病毒学家和临床专家的协同合作，通过建立并共享试剂抗体库、临床样本库等，开发标准化的动物模型、病理评分系统以及免疫检测方法等，为阐明疾病的发病机制、研发疫苗及治疗药物而共同努力。

　　实验室SARS病毒泄露事件的殷鉴在前，我们在科研实验中，既要特事特办，加快研究步伐，也要严格遵守规章制度，加强对实验室各种生物样品的管理，确保生物安全。

　　▲ 汤海洋：

　　结果可重复性，数据可靠性。

　　动物模型得到的实验结果往往有一定的偏倚。特别是大动物模型，在重复性比较差而样本数又比较小情况下，再加上大多数非客观测量的数据难以标准化，研究人员往往倾向于高估疫苗或者药物的保护治疗效果。

　　我们一方面支持在非人灵长类动物模型的研究，但要集中资源用在最有希望的候选药物和疫苗上，增加大动物模型的样本量；另一方面也要支持在其他不同动物模型的研究，评估疾病的发病机制、药物治疗效果和疫苗的免疫原性等，进一步提高科研结果的可靠性。