一粒中国抗***新药的诞生

　　中国首个自主研发抗***新药“泽布替尼”获美国食品药品监督管理局批准，本土新药“出海”实现“零的突破”，本报采访百济神州研发团队讲述这背后的故事

　　11月15日，很多人的微信朋友圈被一条消息刷屏：中国药企百济神州公司自主研发的抗***新药“泽布替尼”(英文商品名：BRUKINSA?，英文通用名：zanubrutinib)通过美国食品药品监督管理局(FDA)批准，实现中国原研新药出海“零的突破”。

　　***症，因早期难发现、晚期难治愈、易复发、死亡率高等特点，一直以来让人们谈***色变。对中国患者来说，进口抗***药的高昂价格，让很多患者家庭难以承受。能否研发出中国人吃得起的抗***药，并惠及全世界患者，这是中国几代制药人的梦想。经过多年艰苦努力，如今，中国制药人做到了。

　　泽布替尼为什么行?百济神州靠什么坚持下来?

　　超过八成患者病情总体缓解

　　淋巴瘤，一组起源于淋巴造血系统的恶性***的统称，是全球范围内发病最多的恶性***之一。据知名医学杂志《柳叶刀》2018年的调查数据显示，2012年淋巴系统恶性***全球发病人数约为45万。目前已知的淋巴瘤有套细胞淋巴瘤、华氏巨球和慢性淋巴细胞白血病等超过70种，其中套细胞淋巴瘤侵袭性较强，多数患者在确诊时已处于疾病晚期，中位生存期仅为3至4年，患者面临着疾病反复发作、耐药后无药可用、经济负担沉重等多重困境。

　　在泽布替尼出现前，多数套细胞淋巴瘤患者只能依靠化疗，或用第一代靶向药物“伊布替尼”治疗。该药由美国强生公司推出，2013年11月获美国FDA批准上市，2017年8月在中国上市。替尼药是一类小分子药统称，多是口服药，和化疗相比，使用小分子靶向药的患者大多可以不用住院。

　　不过，伊布替尼也存在很多局限。作为泽布替尼主要发明人之一，百济神州高级副总裁、化学研发负责人王志伟博士介绍说，由于伊布替尼在患者体内浓度存在局限，***细胞可能逃脱药物抑制。该药还可能抑制别的靶点(基因上的一个位点。***症与基因突变有关，靶向药有别于放化疗的大面积杀伤，而是有针对性地抑制突变基因，防止***细胞增殖扩散)，带来不必要的副作用，比如皮疹、腹泻、房颤(持续性心律失常)等。尤其是淋巴瘤患者年龄普遍较大，可能因为无法耐受这些副作用而停药。

　　“泽布替尼在治疗套细胞淋巴瘤方面的疗效具有突破性。”作为百济神州高级副总裁和全球研发运营生物统计及亚太临床开发负责人，汪来用一组数据解释这种“突破性”：在中国开展的多中心2期临床试验中，复发难治性套细胞淋巴瘤患者在接受泽布替尼治疗后，总缓解率(即治疗有效的病人比例)达84%，其中59%的病人病情完全缓解(即***完全消失)。这项试验中，平均持续缓解时间为19.5个月，平均随访时间为18.4个月。这组来自中国的临床试验数据，因其体现出的突破性疗效，成为泽布替尼获得美国FDA加速批准的重要参考。

　　参与临床试验的郑州大学附属***医院副院长宋永平，向记者展示了一名75岁河南安阳套细胞淋巴瘤患者服药前后的变化。“2017年这名病人进入临床试验组时，脖子、腹股沟、腹腔都有很大的肿块，感觉已经没希望了;但是服用泽布替尼3天后，身上肿块基本消了，治疗的副作用也很小。现在这名病人已经用药两年多，病情持续缓解，最近还外出旅游了。”

　　“一个单药治疗的试验能获得这么好的效果，让病人不花钱就能用上新药、好药，病人开心，我们作为临床大夫也开心。”主持泽布替尼中国2期临床试验的北京大学***医院大内科主任、淋巴瘤科主任朱军说。

　　创造新药研发的“中国速度”

　　一粒创新药，从开始研发到最终上市，就像是一次万里长征。一般来说，其中环节包括发现或合成药物分子、进行药理和毒理研究、开展临床研究(包括1、2、3期临床试验)、新药申报上市，以及上市后的研究，等等。

　　知名医药企业罗氏制药提供的数据显示，一种新药的研发周期平均为12年，需要423位医药研究员进行多达6587次科学试验，花费长达7百万小时的辛勤工作。在这种高风险、长周期的研发过程中，新药研发的成功率不足1/10。

　　而泽布替尼仅用了7年零5个月左右，创造了新药研发的“中国速度”。百济神州是怎么做到的?

　　“我们始终相信科学。”汪来说，泽布替尼和伊布替尼的根本差异在于药物的分子结构。对创新药来说，化学结构不同，药效完全不一样。

　　团队希望改变伊布替尼抑制多个靶点的缺点，只针对布鲁顿酪氨酸激酶(BTK，治疗B细胞相关的恶性血液***的重要靶点)，进行专一、长时间的深度抑制，这样能够使药物在患者体内的浓度更高、杀灭***细胞能力更强;同时，由于不会抑制其它靶点，引起的药物副作用也较小。

　　要找到这条正确的路并不容易。据汪来回忆，起初大家在研究方向上拿不定主意;后来通过动物试验，发现药物疗效取决于BTK，与其它靶点的抑制没有任何关系。百济神州创始人兼科学顾问委员会主席王晓东一锤定音：要遵重科学，就做专一的BTK抑制剂。

　　王志伟至今仍记得当时团队发现泽布替尼分子时的情景：“有一次做完试验后，一个同事发现一种化合物非常不稳定，很难分离，大家花了很长时间解决问题;后来其中一个双键还是不稳定，大家又把这个双键还原，产物才单一了。”

　　王志伟说，正是在多次失败的试验中，团队不断总结出有用信息和线索，最终从合成的500多个化合物中选定了候选分子。

　　新药能否最终上市，临床试验是一道坎。

　　2014年，泽布替尼首先在澳大利亚开展临床试验。2016年7月起，泽布替尼在国内14家临床试验中心开展中国2期关键性临床试验。在这项试验中，患者治疗后展现出的高缓解率，以及完善的试验管理水平，成为泽布替尼获批的关键。

　　朱军教授和宋永平教授领导的试验中心在今年10月接受了美国FDA的现场核查，这是中国的临床试验基地第一次接受美国FDA现场核查。结果显示，无论是调研材料、伦理审查、病人入组条件、药物情况都是“零缺陷”。

　　据了解，从2014年至今，泽布替尼在全球启动的临床试验已累计超过20项，覆盖超过20个国家，全球超过1600位患者接受了泽布替尼治疗，约400多位国际临床专家参与或主持了泽布替尼的临床试验。

　　汪来说，这种全球化的临床试验体系，让百济神州能够更好“走出去”，并开展全球运营。

　　做中国人吃得起的抗***药

　　在医药领域流行这样一句话：“靶向药之所以昂贵，那是因为你买到的已经是第二颗药，第一颗药的价格是数十亿美金。”

　　有统计显示，一款新药的研发资金约20亿美元。公开资料显示，2017年和2018年，百济神州公司研发费用分别为17亿元和46亿元。

　　创新药投入巨大，必须要有外部稳定而持续的政策和市场环境，药企才有勇气“入局”，并在较长周期里回收成本。

　　“中国近年来持续深入的药品审评审批制度改革和医保支付制度改革，为本土新药出海取得历史性突破营造了有利的宏观环境。”百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨举例说，此次泽布替尼在中国进行的2期试验，受试者全部为中国患者，最后能顺利通过美国FDA核查，这直接得益于中国加入国际人用药品注册技术协调会，实现了中国与世界数据互认，避免了很多重复试验。

　　2015年8月，***印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，拉开了建立科学、高效的审评审批体系的药政改革大幕。多项政策利好促进了大批海外研发人才回流、资本注入，带动了本土创新药浪潮兴起。

　　尤其是2017年10月***、***印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，明确提出改革临床试验管理、加快上市审评审批、促进药品创新和仿制药发展等措施，极大地鼓励了本土创新，对中国创新药追赶欧美起到巨大促进作用。

　　哈尔滨血液病***研究所所长马军自1988年第一次参加药审到现在，见证了中国创新药审批的进步。他举例说，在药审速度上，2016年以前，国家药监局药审中心完成一个新药的审批时间是963天，到了去年，这个数字大约是300天，缩短了将近3倍。“虽然与美国FDA批准周期相比依然有差距，但是中国进步已经很明显了。”

　　马军说，近年来，中国生物制药、细胞治疗等领域都建立了标准，但药审人员不够、药审专家也欠缺，应该组织更大团队，迎接中国创新药物的新时代。

　　2018年8月和10月，百济神州向中国国家药品监督管理局分别递交了泽布替尼针对治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤和复发难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的新药上市申请，均被纳入优先审评通道。如果获批，更多中国本土患者将直接受益。

　　一直以来，进口抗***药的高昂价格，让很多中国患者难以承受。以伊布替尼为例，该药2017年在中国上市后，一盒90粒装的零售价近5万元。2018年，国家通过医保谈判，对17种靶向药进行了大幅度降价改革，其中伊布替尼在纳入医保后，降价至约1.7万元。如今在中国部分地区，伊布替尼已进入医保目录，在医保报销后每盒售价依然需要7000元左右。

　　“由于市场情况和支付体系不同，泽布替尼在美国的定价与中国定价会有显著不同。”吴晓滨表示，如果泽布替尼在国内获批上市，公司会根据中国实际情况与患者支付能力进行科学测算和定价。同时将积极与医保局等相关政府部门沟通，制定出更符合中国患者经济能力的支付方式。

　　“‘百创新药，济世惠民’，做中国人吃得起的抗***药，是我们始终不变的目标。”吴晓滨说。(彭训文)