上海交大实现抗***抗生素链黑菌素高效生物合成

　　上世纪七八十年代，链黑菌素曾被作为抗***抗生素应用于临床，收获疗效的同时，其毒副作用却也明显显现，最终没有在临床上得到广泛应用。上海交通大学微生物代谢国家重点实验室林双君研究小组利用微生物遗传学、化学及生物化学技术和手段，实现了高活性、低毒性的抗***抗生素链黑菌素及其类似物高效生物合成。该研究成果近日正式发表于国际权威学术期刊《美国化学会会志》上。

　　链黑菌素是双刃剑

　　链黑菌素是由一株绒毛链霉菌所产生的抗***抗生素，它具有广谱的抗***活性，特别是对恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和慢性粒细胞白血病具有较好的临床疗效。林双君研究员解释说，链黑菌素的活性是它与***细胞作斗争的利器，而毒性则是它的致命缺陷。因此，尽管优点突出，链黑菌素在进入二期临床实验时，其对人体肝、肾带来损害并出现骨髓抑制现象等毒副作用也明显显现，这把抗***双刃剑并未得到广泛使用。

　　基因技术扬长避短

　　如何通过研究创造能够扬长避短的链黑菌素新结构和新活性衍生物？林双君团队运用基因技术完成了这项命题。研究团队对包含48个独立基因的链黑菌素生物合成基因簇进行基因解析，并综合利用微生物遗传学、化学及生物化学技术和手段，获得了其中17个基因的突变菌株，从中分离鉴定了12个与链黑菌素生物合成相关化合物的化学结构，最终合理提出链黑菌素的生物合成途径模型。

　　产生突变菌株，实现改变其原来结构，产生链黑菌素的类似物或中间体。（新产物）活性提高，毒性却大幅降低，这为链黑菌素药物的二次开发提供了新的机会。林双君说。

　　提高产量降低成本

　　林双君介绍，团队通过基因工程技术获得的一个链黑菌素类似物抗***活性比目前临床使用的抗***药物依托泊苷和替尼泊苷高很多，毒性则比原始链黑菌素降低大约5倍。他认为这个新的类似物对治疗淋巴瘤、白血病、鼻咽***等疾病的临床治疗将有更大优势。

　　根据我的了解，以前这种有效的类似物由另一株链霉菌产生的，产量极低。而我们目前的研究成果可达约200毫克/升发酵液，这个产量比其原始产生菌要高出几十倍，而这一水平将在未来两到三年内有望提高到至少1克/升。

　　林双君研究员表示，只要将产量提高到可规模化生产就可将链黑菌素或类似物转化为一个新型的抗***药物，不仅有望降低要价，而且减少化疗时产生的毒副作用。目前一种国外进口的链黑菌素药物0.5毫克就要3900元人民币，十分昂贵。相信在不久的将来，它将对临床医学产生重要影响。