上海交大等成功克隆国际上首例聚醚类离子载体抗生素
日前,上海交通大学Bio-X生命科学研究中心邓子新实验室和华中农业大学、江西农业大学、国家人类基因组南方中心联合成功克隆了国际上首例聚醚类离子载体抗生素――南昌霉素生物合成基因簇,并在国际上首次提出南昌霉素生物合成模型。同时,邓子新实验室还建成了具有国际影响的“抗生素药物基因资源库”和“抗生素药物化合物库”。这些成果为邓子新实验室致力于改变从自然微生物中被动筛选抗生素新药物的传统模式,变成利用抗生物基因资源人工设计来主动高产或创新微生物药物跨出了第一步。
此次的研究项目由上海交大、华中农业大学、江西农业大学和国家人类基因组南方中心合作研究,在成功克隆国际上首例聚醚类离子载体抗生素――南昌霉素生物合成基因簇的基础上,对该基因簇全面进行了遗传学、分子生物学、生物信息学和生物化学综合分析,并第一次提出了该抗生素的生物合成模型。国际化学生物学领域的权威科学杂志《化学生物学》今年5月号上公开发表了这一成果,这个目前国际上最大的生物杀虫剂基因簇也已在中国专利局注册申请专利保护,全部遗传信息已登录国际基因数据库。
这一成果是首例报道一个完整的聚醚类抗生物生物合成基因簇,揭示了基因簇中67个活性位点、多个调控基因的识别和聚酮延伸过程中用于催化级联环化形成聚醚的多个独特基因。这些新发现以及一个新的聚醚链释放因子的发现都将大大扩展人们对这类重要生物杀虫剂的认识,使人们今后通过遗传工程来大幅度提高南昌霉素这类化合物或其衍生化合物的产量,以及拓展这些化合物的功能成为可能。
据邓子新教授介绍,链霉素、红霉素等抗生素药物对工业、农业、医学都具有十分重要的意义。
这类药物需要不断更新换代和降低生产成本,传统的做法是从自然界微生物中筛选,除了要投入巨额资金外,获得一个有价值的新药物一般需要8到10年,甚至更长的时间。国际生物学界一直在寻求通过基因工程的方法,通过寻找众多抗生素合成的基因,然后将不同源和功能的基因合理地组合在一起,产生自然微生物本身所不能产生的“杂合药物”。这是国际上十分热门的领域,因为寻找到一个有用的化合物,除了将产生数亿乃至数十亿美元的巨额利润,还有可能为人类的医疗或者是农业生态的保护提供新的手段。而过去我国在这方面的成果并不多。
刚刚发现的南昌霉素生物合成基因簇仅是邓子新实验室从同一微生物菌株中分离出来的八个聚酮化合物基因簇之一,对其它基因簇的综合分析仍在继续,两个已接近完成。此外,从其它微生物菌株资源中分离出来的多个重要的抗生素的生物合成基因簇的全面综合分析也在紧锣密鼓地开展。这些研究成果将构成具有我国特色和结构多样性的、具有重要国际影响的微生物药物基因资源库,并形成一系列可以自行支配的知识产权。